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Zebrafish del uso de los investigadores como modelo para analizar la función de cada mutación sabida en el BBS

Un equipo de investigación llevado por los científicos del centro médico de Duke University ha desarrollado una manera de observar simultáneamente los efectos de 125 mutaciones que ocurrían sobre 14 diversos genes. Utilizaron zebrafish como modelo para analizar la función de cada mutación sabida en un síndrome heredado llamado BBS, síndrome de Bardet-Biedl.

El poder analizar las funciones y las acciones recíprocas de todas las mutaciones en una enfermedad heredada del complejo podía tener implicaciones para una amplia gama de desordenes. El estudio encontró que, mientras que las mutaciones a la una por lo menos de 14 genes son responsables del desorden, las mutaciones a otra parte en el genoma pueden modificar la severidad y la diversidad de los síntomas.

“El proyecto del genoma humano y las nuevas tecnologías puede ayudarnos a determinar mutaciones en los genomas de los pacientes, pero el reto es cómo interpretar tal variación y cómo utilizarla para perfeccionar la capacidad de predecir lo que este los medios en cuanto a la presentación clínica de un paciente,” dijo a Nicholas mayor Katsanis autor, Ph.D., Jean y Jr. de George Brumley, M.D., profesor de la biología de desarrollo, profesor de la pediatría y biología celular, y director del duque Center para el modelado humano de la enfermedad. “Nuestro trabajo demuestra que es posible desarrollar pruebas biológicas funcionales usando un modelo vertebrado que prediga si una mutación tiene un papel en una enfermedad compleja, como el síndrome de Bardet-Biedl, que estudiamos.”

El estudio fue publicado en línea durante la semana del 24 de mayo en los procedimientos de la National Academy of Sciences.

El BBS es una enfermedad interesante a utilizar como modelo de estudio porque implica varios diversos rasgos que sean altamente variables entre pacientes, dijo a Katsanis, cuyo dotó cátedra está en el instituto de investigación Neonatal-Perinatal en el duque. La gente con el BBS puede tener retinopatía, obesidad, retardación mental, más que el número usual de dedos o los dedos del pie, y otros rasgos distintos. El BBS se ha convertido en algo de un caballo de labranza para la variabilidad de comprensión de la enfermedad en seres humanos, él dijo.

Simultáneamente estudiar todas las mutaciones en el BBS llevó a algunos descubrimientos notables. El contrario a la creencia científica popular, algunas mutaciones en el BBS no sólo causa la baja de la función de una proteína, ellos influencia real las “buenas” copias restantes de la proteína. Además, los investigadores vieron que un subconjunto de versiones común de ocurrencia de algunos genes (llamados los alelos) puede ser perjudicial a la función de la proteína. Los alelos comunes también pueden obrar recíprocamente con los alelos fuertes, raros para determinar un rasgo.

“Especulamos que tales acciones recíprocas son probablemente dispersas a través de desordenes genéticos,” Katsanis dijimos. “De hecho, esto pudo ayudar a establecer un argumento de 100 años alrededor de común comparado con mutaciones raras y cómo puede ser que sean la base de desordenes genéticos humanos. Quizás naturalmente, respuesta está ambas, en una moda contexto-relacionada.”

Katsanis es un experto del mundo en ciliopathies tales como BBS, en el cual el cilio primario (parte sobresaliente) de células es anormal y lleva a un ordenador principal de problemas. Cerca de un niño en 1.000 nacimientos tendrá un ciliopathy, una incidencia que esté en el rango de Síndrome de Down, dijo a Katsanis.

Katsanis dijo que la configuración compleja del BBS no es probablemente única a este desorden así que la aproximación usada por estos investigadores podría perfeccionar la comprensión de una amplia variedad de rasgos humanos.

Los investigadores hicieron in vivo pruebas en pescados para aprender si desarrollarían defectos si tenían mutaciones específicas y después validaron sus resultados con las pruebas ines vitro en las células en un plato del laboratorio para aprender si la actividad aberrante en embriones de los zebrafish se podría explicar por comportamiento defectuoso en células mamíferas.

Importantemente, comparando sus datos con estudios clínicos anteriores, encontraron sus herramientas para ser altamente sensibles y altamente exactos, correctamente prediciendo el efecto de mutaciones en el 98 por ciento, con un índice falso-positivo del menos de 10 por ciento. “Estos números son muy críticos, porque significan que podemos utilizar esta aproximación para interpretar la información en la fijación clínica; estos porcentajes deben ser bastante buenos para el uso en laboratorios clínicos,” Katsanis dijo.

“Un paso siguiente es desarrollar las herramientas similares para permitirnos evaluar diversas mutaciones genéticas humanas en el contexto de sus funciones,” Katsanis dijo. El “genotipo debe tener un valor profético o no nos informa mucho. Conocer todas las variantes enfermedad-relacionadas en un genoma es solamente un punto de partida, porque nuestro trabajo sugiere que haya la complejidad que muchos todavía no aprecian en la configuración de la enfermedad.”

Otros autores incluyen Norann Zaghoul, Yangjian Liu, Jantje Gerdes y Carmen Leitch del instituto de McKusick-Nathans del remedio genético, Facultad de Medicina de la Universidad John Hopkins en Baltimore; Cecilia Gascue y Jose Badano del Institut Pasteur de Montevideo, Montevideo, Uruguay; Yana Bromberg del departamento de la bioquímica y de la biofísica molecular, del centro de la Universidad de Columbia para la biología de cómputo y de la bioinformática; Jonatán Binkley y Arend Sidow de los departamentos de las genéticas y de la patología, centro médico de la Universidad de Stanford; y Rudolph Leibel de la división de centro genético y de Naomi molecular Berrie de la diabetes, Universidad de Columbia, Nueva York, NY.

El trabajo fue soportado por concesiones del instituto nacional de saludes infantiles y del revelado humano, del instituto nacional de la diabetes y de las enfermedades digestivas y de riñón, del asiento de investigación macular de Vision, de una beca visual del programa de entrenamiento de la neurología, y del asiento de Russell Berrie.