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Il Soliris di Alexion può trarre giovamento i pazienti con microangiopathy trombotico dall'attivazione incontrollata del complemento

I ricercatori hanno riferito oggi quel Soliris® (eculizumab), un inibitore di complemento terminale classe prima sviluppato da Alexion Pharmaceuticals, Inc. (Nasdaq: ALXN), può fornire ai vantaggi clinici ai pazienti derivare microangiopathy (TMA) trombotico dall'attivazione incontrollata del complemento. TMA, la formazione di coaguli di sangue in capillari e piccole arterie, può piombo a danno pericoloso negli organi multipli compreso insufficienza renale, la trompocitopenia (conteggio delle piastrine anormalmente basso) e l'anemia.

“il aHUS, MPGN, i CAPPUCCI e PNH sono malattie caratterizzate dall'attivazione incontrollata del complemento che dividono una patologia comune di TMA. La ricerca indica che questi difetti nel complemento dell'organismo provocano spesso le conseguenze cliniche devastanti e pericolose„

TMA è comune fra i pazienti con determinate malattie di carenza ultra-rare e severe dell'inibitore di complemento, compreso la sindrome uremica emolitica atipica (aHUS), la glomerulonefrite di Membranoproliferative (MPGN), la sindrome catastrofica dell'antifosfolipido (CAPPUCCI) e Hemoglobinuria notturno parossistico (PNH). La ricerca che esamina il ruolo di Soliris in questi disordini era l'argomento di 10 presentazioni alla conferenza internazionalend 2 su HUS-MPGN-PNH tenuto a Innsbruck, Austria il 13-15 giugno 2010.

“il aHUS, MPGN, i CAPPUCCI e PNH sono malattie caratterizzate dall'attivazione incontrollata del complemento che dividono una patologia comune di TMA. La ricerca indica che questi difetti nel complemento dell'organismo provocano spesso le conseguenze cliniche devastanti e pericolose,„ ha detto il Dott. Lothar Bernd Zimmerhackl, Presidente della conferenza e professore all'università medica di Innsbruck. “Poichè acquisiamo l'esperienza più clinica ed impariamo più circa queste malattie, l'inibizione terminale del complemento con eculizumab è una strategia di promessa del trattamento, poiché mira ad un meccanismo centrale di TMA.„

Soliris è stato approvato dalle autorità di sanità negli Stati Uniti, Unione Europea, il Giappone ed altri paesi come il primo trattamento per i pazienti con PNH, un disordine di sangue raro, debilitante e pericoloso definito tramite emolisi, o la distruzione dei globuli rossi. Soliris non è approvato per il trattamento di aHUS, di MPGN, dei CAPPUCCI o di HUS diarrea-associato (D+HUS).

“La ricerca presentata questa settimana a Innsbruck suggerisce che Soliris abbia il potenziale di avvantaggiare i pazienti con varie malattie genetiche ultra-rare caratterizzate dalla presenza di TMA,„ ha detto Leonard Bell, M.D., direttore generale di Alexion. “Il nostro fuoco primario è di portare diligente Soliris ai pazienti con PNH in un numero crescente dei paesi universalmente. Riconosciamo i risultati spesso devastanti per i pazienti che hanno molto i pochi ed opzioni terapeutiche limitate e siamo commessi a valutare la sicurezza e l'efficacia di Soliris in queste malattie dove crediamo inibizione del complemento potrebbe avere un impatto drammatico sulle vite dei pazienti.„

Esperienza clinica iniziale con Soliris in HUS atipico
I ricercatori hanno riferito parecchi studi finalizzati dei pazienti con la sindrome uremica emolitica atipica (aHUS) trattata con Soliris. Come precedentemente annunciato, Alexion ha completato l'iscrizione in quattro futuri, studi clinici del aperto contrassegno che studiano Soliris come trattamento potenziale per i pazienti con aHUS ed i risultati di preliminare da questi studi sono preveduti alla fine di quest'anno. Presentazioni alla conferenza inclusa:

  • “Eculizumab nella sindrome uremica emolitica atipica: Decorso clinico a lungo termine e risultati istologici,„ S. Tschumi.
    Una ragazza di nove anni con aHUS che richiede lo scambio del plasma è stata passata al trattamento con Soliris (600 mg ogni due settimane). Nove mesi dopo avere iniziato Soliris, la funzione del rene è rimanere stabile, i farmaci dell'ipotensivo sono stati diminuiti, l'ispessimento cardiaco è stato diminuito e la qualità di vita è stata migliorata sostanzialmente. Una biopsia renale eseguita a due mesi dopo avere iniziato Soliris ha indicato che non c'era prova di TMA.
  • “Remissione della ricaduta emolitica atipica Plasma-Resistente di sindrome uremica sull'innesto del rene con Eculizumab,„ G. Ardissino.
    Un ragazzo di sei anni con aHUS ha ricevuto un trapianto del rene. Due mesi dopo che il trapianto, aHUS esacerbato senza qualsiasi precipitante antecedente evidente con conseguente insufficienza renale che richiede dialisi, malgrado lo scambio del plasma. Il trattamento di Soliris è stato cominciato ed è stato associato con miglioramento nella funzione del rene permettendo la cessazione di dialisi. I ricercatori hanno notato che Soliris è sembrato sicuro in questa persona.
  • “Mantenimento della funzione renale sotto Eculizumab malgrado sospensione dello scambio del plasma dopo un terzo trapianto per la sindrome uremica emolitica atipica connessa con una mutazione di CFH,„ J.C. Davin.
    Un paziente di 17 anni con aHUS e cronologia degli eventi ischemici del cervello severo multiplo ha subito un terzo trapianto del rene ed è stato iniziato sulla terapia di scambio del plasma. Il paziente ha avvertito le esacerbazioni ripetitive del aHUS ed egualmente è diventato severamente intollerante di plasma con le reazioni allergiche severe. Il paziente è stato iniziato sul trattamento di Soliris alla dose di mg 1200 ogni due settimane e lo scambio del plasma è stato interrotto. Il paziente ha tollerato bene Soliris durante i quindici mesi del trattamento. Durante questo trattamento in corso la sua creatinina del plasma era stabile e nè l'esacerbazione nè gli effetti collaterali del aHUS è stato osservato.
  • “Efficacia di Eculizumab in un paziente dipendente di infusione del plasma con la sindrome uremica emolitica atipica connessa con Heterozygous Combined De Novo Mutations nel gene di fattore H,„ A.L. Lapeyraque.
    Una ragazza di sette anni con aHUS era stata curata profilattico con le infusioni del plasma e con frequenza aumentata di infusione del plasma dopo le esacerbazioni. Dopo che le infusioni del plasma sono state determinate per essere inefficaci, il paziente è stato iniziato sul trattamento di Soliris. Il paziente ha avvertito l'inibizione immediata e completa di attivazione terminale del complemento. Già durante la prima settimana del trattamento, il suo conteggio delle piastrine funzione normalizzata e renale aumentato, dell'emolisi e di pressione sanguigna ha recuperato. Il paziente cronicamente è curato con 600 mg di Soliris ogni due settimane per oltre sei mesi senza prova del consumo o dell'emolisi della piastrina.
  • “Riuscito trapianto di rene in quattro pazienti con la Carenza-HUS di fattore H,„ G. Ardissino.
    Quattro pazienti con la carenza HUS (FHD-HUS) di fattore H hanno avuti trapianti del rene seguire uno scambio del plasma prima del trapianto e degli scambi profilattici del plasma e l'infusione del plasma dopo il trapianto. Due sui quattro pazienti hanno avvertito la ricorrenza del aHUS malgrado la terapia profilattica del plasma. Un paziente è stato gestito con Soliris ed è stato riferito per avere ripristino immediato raggiunto dalla ricorrenza.

Spiegazione razionale per inibizione terminale del complemento in pazienti con MPGN
MPGN è una malattia renale rara e progressiva che è trovata tipicamente in bambini ed in giovani adulti. Ci sono due tipi di MPGN: Tipo I di MPGN e tipo II di MPGN che egualmente è conosciuto come malattia densa del deposito (DDD). In entrambi i tipi, un dysregulation nella via alternativa del complemento è considerato di svolgere un ruolo nella patogenesi. Presentazioni incluse:

  • “Trattamento di un paziente con la malattia densa del deposito con Eculizumab (Soliris),„ M. Vivarelli, F. Emma.
    I risultati sono stati riferiti su un paziente di 17 anni che è stato diagnosticato con DDD con la funzione renale normale ma il proteinuria significativo (3-5 grams/24 ore). Fin qui, il paziente è stato curato con Soliris per 16 mesi. I risultati riferiti indicano che il trattamento di Soliris è stato associato con un importante crescita in proteine del siero ed albumina come pure una diminuzione in sia rapporto della proteina/creatinina dell'urina che 24 proteine di ora. La sue creatinina e pressione sanguigna rimangono normali. I ricercatori hanno riferito gli effetti contrari non relazionati con la droga mentre su Soliris durante il periodo del trattamento di 16 mesi e conclusivo che Soliris può essere un'opzione terapeutica importante per i pazienti con DDD.
  • “Glomerulonefrite proliferativa di Membrano: 3 rapporti di caso,„ S. Hartl.
    Rapporto dei ricercatori su tre pazienti con MPGN, due con i tipi I ed uno di MPGN con il tipo II di MPGN o il DDD, con differenti decorsi clinici e risultati di biopsia. L'attivazione del complemento e gli anticorpi contro il convertase C3 svolgono un ruolo importante in tutti e tre i pazienti. I ricercatori suggeriscono che il convertase C5 potrebbe essere un obiettivo specializzato in MPGN e un test clinico con anti-C5 l'anticorpo Soliris potrebbe essere un punto importante nell'avanzamento del trattamento in questa malattia severa. Una registrazione internazionale è stata installata per essere la base per ulteriori test clinici facendo uso di Soliris in pazienti con MPGN.
  • “Un meccanismo novello di malattia per MPGN II/DDD: Risultati aumentati di espressione CFHR1 nella perdita non Xerox di attività del cofattore di CFH,„ C. Licht.
    I ricercatori presentano un caso di un ragazzo di 11 anni con DDD che, malgrado il trattamento, ha progredito per cessare la malattia renale della fase entro i mesi ed è stato iniziato su dialisi peritoneale. Dopo quattro anni, ha ricevuto un trapianto ma ha sviluppato la ricorrenza di malattia in una settimana. La terapia del plasma riusciva transitoriamente, ma dopo nove mesi l'effetto del trattamento è stato perso ancora e funzione renale gravemente danneggiata con conseguente ipertensione severa ed incontrollabile che richiede la rimozione del rene. Un'analisi genetica ha identificato 3 copie di CFHR1. I ricercatori hanno identificato che un surplus di CFHR1 potrebbe svolgere presto un ruolo nella ricorrenza di malattia dopo trattamento e che le strategie più efficienti del trattamento come il blocco mirato a del complemento sono richieste per i pazienti con DDD.

L'altra esperienza clinica con Soliris nelle malattie di TMA: PNH, CAPPUCCI e D+HUS
Parecchi studi finalizzati incoraggianti sono stati riferiti e forniscono ulteriore comprensione nei vantaggi potenziali di Soliris nella cura dei pazienti con altre malattie in relazione con TMA, compreso PNH, i CAPPUCCI e D+HUS.

  • “Esperienza corrente con Eculizumab e gli aspetti futuri,„ M. Riedl a nome di L.B. Zimmerhackl.
    Il rapporto dal gruppo del Dott. Zimmerhackl ha evidenziato una pubblicazione recente in New England Journal di medicina che ha descritto l'uso d'investigazione di Soliris raggiungere il riuscito trapianto in primo luogo riferito del rene per un paziente che soffre dai CAPPUCCI, un'altra malattia pericolosa ultra rara caratterizzata dall'errore dell'multi-organo in conseguenza di TMA.
  • “Eculizumab nella sindrome uremica emolitica Diarrea-Associata,„ C. Mache.
    Un paziente di 28 anni con sierologia positiva per Escherichia coli 0157, insufficienza renale acuta con emolisi ed il consumo della piastrina, i livelli in anticipo in diminuzione della proteina di complemento e nessuna mutazione identificabile del complemento è stato curato con emodialisi, gli steroidi ed il frequente scambio del plasma. Senza miglioramento ed il requisito continuato di dialisi durante i 30 giorni di questo trattamento, il trattamento di Soliris è stato cominciato. Il conteggio delle piastrine del paziente era normalizzato dopo i 29 giorni, i livelli dell'optpglobina del siero dopo i 85 giorni ed il siero LDH dopo i 99 giorni. Inoltre, la funzione renale aveva migliorato la chiusura di permesso di emodialisi dopo i 22 giorni. Ai tempi di questa conferenza (cinque mesi inviano l'inizio della terapia), Soliris ancora sta sostenendo la funzione renale del mantenimento e di TMA di soppressione con una creatinina del siero di 2,3 mg/dL.
  • “La terapia di salvataggio con Eculizumab non riesce ad impedire la perdita dell'innesto in un paziente di trapianto renale con la mutazione di fattore I: Rifiuto o ricorrenza cronico?„ S. Gabinetti.
    Un paziente con D-HUS (presumibilmente aHUS), che già aveva avuto 2 trapianti guastati del rene, ciascuno con prova di TMA aHUS-associato sulla biopsia del rene, è stato trapiantato una terza volta con la terapia cronica del plasma nel 2008. Nel 2009, il paziente ha diventato insufficienza renale malgrado gli steroidi endovenosi e l'aggiunta di ulteriori farmaci immunosopressivi. A quel tempo, la biopsia del rene ha mostrato la fibrosi interstiziale senza prova di biopsia di TMA o del rifiuto umorale nel rene. La funzione del documento non autografo del rene già era diminuito significativamente ed il trattamento con Soliris è stato cominciato. Questo caso evidenzia il problema di definizione della ricorrenza di HUS nel venire a mancare il trapianto renale.
Source:

Alexion Pharmaceuticals, Inc.