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O Soliris de Alexion pode tirar proveito pacientes com o microangiopathy thrombotic de activação descontrolada do complemento

Os pesquisadores relataram hoje esse Soliris® (eculizumab), um inibidor de complemento terminal da primeiro-em-classe desenvolvido por Alexion Fármacos, Inc. (Nasdaq: ALXN), pode fornecer benefícios clínicos aos pacientes resultar microangiopathy (TMA) thrombotic de activação descontrolada do complemento. TMA, a formação de coágulos de sangue nos capilares e artérias pequenas, pode conduzir a dano risco de vida nos órgãos múltiplos que incluem a insuficiência renal, o thrombocytopenia (contagem de plaqueta anormalmente baixa) e a anemia.

o “aHUS, MPGN, os TAMPÕES e PNH são as doenças caracterizadas por activação descontrolada do complemento que compartilham de uma patologia comum de TMA. A pesquisa mostra que estes defeitos no sistema de complemento do corpo conduzem frequentemente às conseqüências clínicas devastadores e risco de vida”

TMA é comum entre pacientes com determinadas doenças de deficiência ultra-raras, severas do inibidor de complemento, incluindo a síndrome Uremic Hemolytic atípica (aHUS), o Glomerulonephritis de Membranoproliferative (MPGN), a síndrome catastrófica do antifosfolípido (TAMPÕES) e Hemoglobinuria nocturno paroxístico (PNH). A pesquisa que examina o papel de Soliris nestas desordens era o assunto de 10 apresentações na conferência internacionalnd 2 sobre HUS-MPGN-PNH realizado em Innsbruck, Áustria os 13-15 de junho de 2010.

o “aHUS, MPGN, os TAMPÕES e PNH são as doenças caracterizadas por activação descontrolada do complemento que compartilham de uma patologia comum de TMA. A pesquisa mostra que estes defeitos no sistema de complemento do corpo conduzem frequentemente às conseqüências clínicas devastadores e risco de vida,” disse o Dr. Lothar Bernd Zimmerhackl, presidente da conferência e professor na universidade médica de Innsbruck. “Porque nós ganhamos uma experiência mais clínica e aprendemos mais sobre estas doenças, a inibição terminal do complemento com eculizumab é uma estratégia prometedora do tratamento, desde que visa um mecanismo central de TMA.”

Soliris foi aprovado por autoridades dos cuidados médicos nos Estados Unidos, a União Europeia, o Japão e outros países como o primeiro tratamento para pacientes com PNH, uma desordem de sangue rara, debilitante e risco de vida definida pela hemólise, ou a destruição de glóbulos vermelhos. Soliris não é aprovado para o tratamento do aHUS, do MPGN, dos TAMPÕES ou de HUS diarreia-associado (D+HUS).

A “pesquisa apresentada esta semana em Innsbruck sugere que Soliris tenha o potencial beneficiar pacientes com uma variedade de doenças genéticas ultra-raras caracterizadas pela presença de TMA,” disse Leonard Bell, M.D., director geral de Alexion. “Nosso foco preliminar é trazer diligently no mundo inteiro Soliris aos pacientes com PNH em um número crescente de países. Nós reconhecemos os resultados frequentemente devastadores para os pacientes que têm muito poucos e opções terapêuticas limitadas, e nós somos comprometidos a avaliar a segurança e a eficácia de Soliris nestas doenças onde nós acreditamos inibição do complemento poderia ter um impacto dramático nas vidas dos pacientes.”

Experiência clínica adiantada com o Soliris em HUS atípico
Os pesquisadores relataram diversos estudos de caso dos pacientes com a síndrome Uremic Hemolytic atípica (aHUS) tratada com o Soliris. Como anunciado previamente, Alexion terminou o registro em quatro em perspectiva, estudos clínicos da aberto-etiqueta que investigam Soliris como um tratamento potencial para pacientes com aHUS, e os resultados da preliminar destes estudos são esperados no fim deste ano. Apresentações na conferência incluída:

  • “Eculizumab na síndrome Uremic Hemolytic atípica: Curso clínico a longo prazo e resultados histológicos,” S. Tschumi.
    Uma menina dos anos de idade nove com o aHUS que exige a troca do plasma foi comutada ao tratamento com Soliris (magnésio 600 cada duas semanas). Nove meses após ter começado Soliris, a função do rim permaneceu estável, as medicamentações do antihipertensivo foram reduzidas, o engrossamento cardíaco foi reduzido, e a qualidade de vida foi melhorada substancialmente. Uma biópsia renal executada em dois meses após ter começado Soliris mostrou que não havia nenhuma evidência de TMA.
  • A “remissão da síndrome Uremic Hemolytic atípica Plasma-Resistente tem uma recaída no enxerto do rim com Eculizumab,” G. Ardissino.
    Seis meninos dos anos de idade com aHUS receberam uma transplantação do rim. Dois meses depois que a transplantação, aHUS agravado sem algum precipitant antecedente aparente tendo por resultado a insuficiência renal que exige a diálise, apesar da troca do plasma. O tratamento de Soliris foi começado e associado com a melhoria na função do rim permitindo a cessação da diálise. Os investigador notaram que Soliris pareceu seguro neste indivíduo.
  • “Manutenção da função renal sob Eculizumab apesar da descontinuação da troca do plasma após uma terceira transplantação para a síndrome Uremic Hemolytic atípica associada com uma mutação de CFH,” J.C. Davin.
    Um paciente das pessoas de 17 anos com aHUS e história de eventos isquêmicos do cérebro severo múltiplo submeteu-se a uma terceira transplantação do rim e foi começado na terapia da troca do plasma. O paciente experimentou exacerbações repetitivas do aHUS e igualmente tornou-se severamente intolerante do plasma com reacções alérgicas severas. O paciente foi começado no tratamento de Soliris na dose de magnésio 1200 cada duas semanas e a troca do plasma foi interrompida. O paciente tolerou Soliris bem durante quinze meses do tratamento. Durante este tratamento em curso sua creatinina do plasma era estável, e nem a exacerbação nem os efeitos secundários do aHUS foram observados.
  • “Eficácia de Eculizumab em um paciente dependente da infusão do plasma com a síndrome Uremic Hemolytic atípica associada com o Heterozygous Combined De Novo Mutação no gene do factor H,” A.L. Lapeyraque.
    Uma menina dos anos de idade sete com aHUS tinha sido tratada profilàctica com as infusões do plasma e com a freqüência aumentada da infusão do plasma após exacerbações. Depois que as infusões do plasma foram determinadas ser ineficazes, o paciente foi começado no tratamento de Soliris. O paciente experimentou a inibição imediata e completa de activação terminal do complemento. Já durante a primeira semana do tratamento, sua contagem de plaqueta função normalizada e renal aumentada, da hemólise e da pressão sanguínea recuperou. O paciente é tratado crônica com o magnésio 600 de Soliris cada duas semanas por mais de seis meses sem a evidência do consumo ou da hemólise da plaqueta.
  • “Transplantação de rim bem sucedida em quatro pacientes com Deficiência-HUS do factor H,” G. Ardissino.
    Quatro pacientes com deficiência HUS do factor H (FHD-HUS) tiveram transplantações do rim seguir uma troca do plasma antes da transplantação e das trocas profilácticas do plasma e infusão do plasma após a transplantação. Dois dos quatro pacientes experimentaram o retorno do aHUS apesar da terapia profiláctica do plasma. Um paciente foi controlado com Soliris e relatado para ter a recuperação imediata conseguida do retorno.

Base racional para a inibição terminal do complemento nos pacientes com MPGN
MPGN é uma doença renal rara e progressiva que seja encontrada tipicamente nas crianças e em adultos novos. Há dois tipos de MPGN: Tipo de MPGN mim e tipo II de MPGN que é sabido igualmente como a doença densa do depósito (DDD). Em ambos os tipos, um dysregulation no caminho alternativo do sistema de complemento é considerado jogar um papel na patogénese. Apresentações incluídas:

  • “Tratamento de um paciente com doença densa do depósito com Eculizumab (Soliris),” M. Vivarelli, F. Emma.
    Os resultados foram relatados em um paciente dos anos de idade 17 que fosse diagnosticado com DDD com função renal normal mas proteinuria significativo (3-5 grams/24 horas). Até agora, o paciente foi tratado com o Soliris por 16 meses. Os resultados relatados indicam que o tratamento de Soliris estêve associado com um aumento significativo na proteína e na albumina de soro, assim como uma diminuição na relação da proteína da urina/creatinina e em 24 proteínas da hora. Suas creatinina e pressão sanguínea permanecem normais. Os investigador relataram efeitos adversos não droga-relacionados quando em Soliris durante o período de um tratamento de 16 meses e concluído que Soliris pode ser uma opção terapêutica importante para pacientes com DDD.
  • De “Glomerulonephritis Proliferative Membrano: 3 relatórios do caso,” S. Hartl.
    Relatório dos pesquisadores em três pacientes com MPGN, dois com tipo de MPGN mim e um com tipo II de MPGN ou DDD, com cursos clínicos e resultados diferentes da biópsia. A activação do sistema de complemento e os anticorpos contra o convertase C3 jogam um papel importante em todos os três pacientes. Os pesquisadores sugerem que o convertase C5 possa ser um alvo sofisticado em MPGN e um ensaio clínico com anti-C5 o anticorpo Soliris possa ser uma etapa importante em avançar o tratamento nesta doença severa. Um registro internacional setup para ser a base para uns ensaios clínicos mais adicionais usando Soliris nos pacientes com MPGN.
  • “Um mecanismo novo da doença para MPGN II/DDD: Resultados aumentados da expressão CFHR1 na perda competitiva de actividade do cofactor de CFH,” C. Licht.
    Os pesquisadores apresentam um exemplo de um menino dos anos de idade 11 com DDD que, apesar do tratamento, progrediu para terminar a doença renal da fase dentro dos meses e foi começado na diálise peritoneaa. Após quatro anos, recebeu uma transplantação mas desenvolveu o retorno da doença dentro de uma semana. A terapia do plasma era transiente bem sucedida, mas após nove meses o efeito do tratamento foi perdido e a função renal outra vez deteriorou-se severamente tendo por resultado a hipertensão severa e incontrolável que exige a remoção do rim. Uma análise genética identificou 3 cópias de CFHR1. Os pesquisadores identificaram que um excesso de CFHR1 poderia jogar um papel no tratamento adiantado do cargo do retorno da doença, e que umas estratégias mais eficientes do tratamento como o bloqueio visado do complemento estão exigidas para pacientes com DDD.

A outra experiência clínica com o Soliris em doenças de TMA: PNH, TAMPÕES e D+HUS
Diversos estudos de caso encorajadores foram relatados e fornecem uma introspecção mais adicional nos benefícios potenciais de Soliris em tratar pacientes com outras doenças TMA-relacionadas, incluindo PNH, TAMPÕES, e D+HUS.

  • “Experiência actual com Eculizumab e aspectos futuros,” M. Riedl em nome de L.B. Zimmerhackl.
    O relatório do grupo do Dr. Zimmerhackl destacou uma publicação recente em New England Journal da medicina que descreveu o uso de investigação de Soliris conseguir a transplantação bem sucedida primeiramente relatada do rim para um paciente que sofre dos TAMPÕES, uma outra doença risco de vida ultra rara caracterizada pela falha do multi-órgão em consequência de TMA.
  • “Eculizumab em síndrome Uremic Hemolytic Diarreia-Associada,” C. Mache.
    Um paciente dos anos de idade 28 com serology positivo para Escherichia Coli 0157, insuficiência renal aguda com hemólise e consumo da plaqueta, níveis adiantados diminuídos da proteína de complemento, e nenhuma mutação identificável do complemento foi tratado com a hemodiálise, os esteróides e a troca freqüente do plasma. Sem a melhoria e a exigência continuada da diálise durante 30 dias deste tratamento, o tratamento de Soliris foi começado. A contagem de plaqueta do paciente era normalizada após 29 dias, níveis do haptoglobin do soro após 85 dias, e soro LDH após 99 dias. Além, a função renal tinha melhorado a terminação de permissão da hemodiálise após 22 dias. Na altura desta conferência (cinco meses afixam a iniciação da terapia), Soliris ainda está sustentando a função renal da supressão de TMA, e da manutenção com uma creatinina do soro de 2,3 mg/dL.
  • Do “a terapia salvamento com Eculizumab não impede a perda do enxerto em um doente transplantado renal com factor mim mutação: Rejeção ou retorno crônico?” S. Gabinetes.
    Um paciente com D-HUS (presumivelmente aHUS), que tinha tido já 2 transplantações falhadas do rim, cada um com evidência de TMA aHUS-associado na biópsia do rim, foi transplantado uma terceira vez com terapia crônica do plasma em 2008. Em 2009, o paciente progrediu à insuficiência renal apesar dos esteróides intravenosos e à adição de umas medicamentações immunosuppressive mais adicionais. Naquele tempo, a biópsia do rim mostrou a fibrose intersticial sem evidência da biópsia de TMA ou da rejeção humoral no rim. A função do allograft do rim tinha diminuído já significativamente, e o tratamento com Soliris foi começado. Este caso destaca o problema de definir o retorno de HUS em falhar a transplantação renal.
Source:

Alexion Pharmaceuticals, Inc.