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Promessa delle tenute di terapia genica nel trattamento delle malattie cardiovascolari e neurodegenerative del cancro,

Progetto di EUREKA E! 3371 agente di trasferimento del gene ha reso i grandi avanzamenti nello sviluppo dei portafili non virali novelli capaci di introdurre il materiale genetico nelle cellule bersaglio. Questi nuovi agenti, derivati 1,4 del diidropiridinico anfifilico cationico (1,4-DHP), evitano i problemi del sistema immunitario del destinatario che reagisce contro i portafili virali. I partner del progetto hanno messo a punto i metodi per produrrli nei grandi numeri, che risolve un altro dei problemi con la consegna virale. Ma il più grande vantaggio è che i nuovi composti sono sensibilmente più efficaci a consegnare il DNA nei nuclei delle cellule che altri portafili sintetici standard; aumentando la probabilità del DNA che gestisce con successo i geni difettosi e la malattia.

La terapia genica comprende l'inserzione di DNA nelle cellule umane all'interno dell'organismo per trattare la malattia. La tecnica ha luogo ancora nei sui inizi ed è stata dimostrata con successo soltanto nell'ultima decade. La maggior parte della ricerca è stata nelle possibilità per il trattamento delle malattie ereditarie relative ad un difetto genetico e la tecnica egualmente ha usi potenziali nel trattamento delle fasi iniziali di cancro e nelle malattie cardiovascolari e neurodegenerative.

La terapia genica affronta molte difficoltà come metodo pratico; non il minimo di cui sia quel DNA è una grande e struttura complicata che necessità di essere consegnato e di fissato alla sezione corretta dell'insieme del destinatario di DNA. Una serie di metodi sono in uso o in esame per la presentazione del DNA nelle celle (un trattamento conosciuto come la transfezione) - facendo uso dei virus, degli agenti chimici o dell'iniezione fisica.

Virus o portafili chimici

Con i portafili virali, il DNA da presentare è iniettato nel virus, che lo porta nella cella mediante una vescicola formata intorno alla particella del virus dalla parete cellulare. Una volta dentro la cella, la vescicola riparte ed il virus inietta il DNA nel nucleo delle cellule. L'itinerario virale, tuttavia, presenta gli svantaggi importanti. Il sistema immunitario della persona che riceve il trattamento interferisce spesso con attività virale; ed i virus possono avere effetti collaterali mutageni imprevedibili. Egualmente la produzione su grande scala dei vettori virali è problematica.

Una vasta gamma di agenti chimici già sono conosciuti per potere formare un complesso di 1,4-DHP con DNA e consegnarlo nelle celle del destinatario. Questi agenti sono molto più facili da produrre su vasta scala che i virus e solitamente non causano una risposta immunitaria. Tuttavia non sono così efficaci a presentare il DNA come i portafili virali.

Ricerca del meglio di entrambi i mondi

La sfida che pone ai partner nel progetto di EUREKA era di combinare l'efficacia dei vettori virali con i vantaggi di produzione e la mancanza di risposta immunitaria indicata dagli agenti chimici. Gli scienziati all'istituto lettone della sintesi organica ed all'università di Kuopio in Finlandia avevano scoperto i nuovi gruppi di agenti di trasferimento possibili del DNA: derivati 1,4-DHP. Questi composti sono stati trovati per essere più efficaci nel trasferimento del gene che due agenti di consegna standard ampiamente usati del gene (conosciuti come DOTAP e PEI 25) e la scoperta sono stati coperti da un brevetto. Ciò che trova ha offerto la prospettiva emozionante di migliore risparmio di temi dai portafili non virali.

Il professor Arto Urtti dell'università di Helsinki (precedentemente da Kuopio) spiega: “Quando questi composti sono in soluzione ed il DNA si aggiunge, legano insieme. La grande, molecola sciolta del DNA sprofonda e le particelle minuscole circa di 10-50nm di diametro sono formate, composto sia di DNA che di portafili. Quando presentate questo alle celle, le nanoparticelle legano alla cella la superficie, che profilatura verso l'interno per formare una vescicola all'interno della cella. Le particelle poi sfuggono a dalla vescicola, rilasciante il DNA.

I ricercatori all'università di Helsinki hanno trovato quello da tutti i composti provati, il più efficace erano quelli che sono riuscito a trasferire il DNA nel nucleo. Il meccanismo da cui il DNA fornisce il nucleo non è capito ancora chiaro, ma è conosciuto che il trasferimento del gene sia più efficace in celle che attivamente stanno dividendo, per esempio cellule tumorali.

Il Dott. Aiva Plotniece, il Dott. Arkadijs Sobolevs ed i loro colleghi all'istituto lettone poi hanno precisato per sintetizzare dozzine di composti derivati differenti di DHP. Osservazioni di Dott. Plotniece: “Il grande vantaggio di questi composti è il frammento biologicamente attivo 1,4-DHP, che con la sostituzione adeguata, può mostrare determinati beni biologici e fisico-chimici. Durante il progetto abbiamo progettato 1,4-DHPs differente, che ha permesso che noi stabilissimo le relazioni di struttura-attività.„  

Il terzo partner del progetto, il produttore chimico lettone indipendente Bapeks, ha contribuito la sua esperienza nella sintesi su più vasta scala ed ha consigliato i ricercatori lettoni dell'istituto quanto sul più bene sottoporre a operazioni di disgaggio sulla metodologia della sintesi. I composti poi si sono distribuiti ad una serie di altri colleghi della ricerca in Lettonia, in Finlandia ed in Lituania per ulteriore studio. Attualmente, i partner del progetto ritengono che le utilizzazioni principali siano negli esperimenti del laboratorio e molto di più la ricerca è necessaria prima che possano essere utilizzate per il trasferimento del gene nel corpo umano.

I partner nel progetto di EUREKA credono che sebbene la più ricerca sia necessaria, il progetto sia riuscito molto. “Era il primo grande, il progetto importante per noi„ dice il Dott. Sobolevs. “Abbiamo allargato significativamente gli usi potenziali di auto-montaggio dei 1,4 derivati di diidropiridinico nel nanomedicine, la consegna del gene e perfino nei delivery system della droga.„ Il personale addetto al programma ha trovato che il supporto di EUREKA ha aiutato notevolmente nella preparazione, nella gestione e nella segnalazione del progetto. Era egualmente attraverso EUREKA che gli altri partner sono stati presentati a Bapeks.

Source:

Helsinki University