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Promessa das posses da terapia genética em tratar as doenças do cancro, as cardiovasculares e as neurodegenerative

Projecto de EUREKA E! 3371 agentes de transferência do gene fizeram grandes avanços na revelação de portadores não-virais novos capazes de introduzir o material genético nas pilhas de alvo. Estes agentes novos, derivados do dihydropyridine 1,4 amphiphilic cationic (1,4-DHP), evitam os problemas do sistema imunitário do receptor que reage contra um portador viral. Os sócios do projecto desenvolveram métodos para produzi-los nas grandes quantidades, que resolve outros dos problemas com entrega viral. Mas a grande vantagem é que os compostos novos são significativamente mais eficazes em entregar o ADN em núcleos de pilha do que outros portadores sintéticos padrão; aumentando a possibilidade do ADN que controla com sucesso os genes defeituosos, e a doença.

A terapia genética envolve a inserção do ADN em pilhas humanas dentro do corpo para tratar a doença. A técnica realiza-se ainda em seu princípio, e foi demonstrada com sucesso somente na última década. A maioria de investigação foi nas possibilidades para tratar as doenças hereditárias relativas a um defeito genético, e a técnica igualmente tem usos potenciais em tratar as fases iniciais de cancro, e em doenças cardiovasculares e neurodegenerative.

A terapia genética enfrenta muitas dificuldades como um método prático; não o menos de que é que o ADN é uma grande e estrutura complicada que necessidades de ser entregado e anexado à secção correcta do grupo do receptor de ADN. Um número de métodos estão no uso ou sob a investigação para introduzir ADN em pilhas (um processo conhecido como o transfection) - usar vírus, agentes químicos ou a injecção física.

Vírus ou portadores químicos

Com portadores virais, o ADN a ser introduzido é injectado no vírus, que o leva na pilha por uma vesícula formada em torno da partícula do vírus pela parede de pilha. Uma vez dentro da pilha, a vesícula divide e o vírus injecta o ADN no núcleo de pilha. A rota viral, contudo, tem desvantagens principais. O sistema imunitário da pessoa que recebe o tratamento interfere frequentemente com a actividade viral; e os vírus podem ter efeitos secundários mutagénicos imprevisíveis. Igualmente a produção em grande escala de vectores virais é problemática.

Uma vasta gama de agentes químicos é sabida já para poder formar um complexo de 1,4-DHP com ADN e entregá-lo nas pilhas do receptor. Estes agentes são muito mais fáceis de produzir em grande escala do que vírus e não causam geralmente uma resposta imune. Contudo não são tão eficazes em introduzir o ADN como os portadores virais.

Procurando o melhor de ambos os mundos

O desafio que enfrenta os sócios no projecto de EUREKA era combinar a eficácia dos vectores virais com as vantagens da produção e a falta da resposta imune mostrada por agentes químicos. Os cientistas no instituto letão da síntese orgânica e na universidade de Kuopio em Finlandia tinham descoberto grupos novos de agentes de transferência possíveis do ADN: derivados 1,4-DHP. Estes compostos foram encontrados para ser mais eficazes em transferência do gene do que dois agentes de entrega padrão amplamente utilizados do gene (conhecidos como DOTAP e PEI 25) e a descoberta foram cobertos por uma patente. Isto que encontra ofereceu a perspectiva emocionante da melhor eficiência de um portador não-viral.

O professor Arto Urtti da universidade de Helsínquia (anteriormente de Kuopio) explica: “Quando estes compostos estão na solução e o ADN está adicionado, ligam junto. A grande, molécula fraca do ADN desmorona e as partículas minúsculas de 10-50nm no diâmetro são formadas aproximadamente, compor do ADN e do portador. Quando você apresentar este às pilhas, o ligamento dos nanoparticles à superfície da pilha, que se dobra para dentro para formar uma vesícula dentro da pilha. As partículas escapam então da vesícula, liberando o ADN.

Os pesquisadores na universidade de Helsínquia encontraram aquele fora de todos os compostos testados, o mais eficaz eram aqueles que sucederam em transferir o ADN no núcleo. O mecanismo por que o ADN incorpora o núcleo não é compreendido ainda claramente, mas ele é sabido que transferência do gene é mais eficaz nas pilhas que se estão dividindo activamente, por exemplo células cancerosas.

O Dr. Aiva Plotniece, o Dr. Arkadijs Sobolevs e seus colegas no instituto letão expor então para sintetizar dúzias de compostos derivados diferentes de DHP. Comentários do Dr. Plotniece: “A grande vantagem destes compostos é o fragmento 1,4-DHP biologicamente activo, que com substituição apropriada, pode mostrar determinadas propriedades biológicas e físico-químicas. Durante o projecto nós projectamos 1,4-DHPs diferente, que permitiu que nós estabelecessem relacionamentos da estrutura-actividade.”  

O terceiro sócio do projecto, produtor químico letão independente Bapeks, contribuiu sua experiência da síntese em maior escala e recomendou os pesquisadores letães do instituto como em melhor escalar acima a metodologia da síntese. Os compostos foram distribuídos então a um número outros de colegas da pesquisa em Letónia, em Finlandia e em Lituânia para um estudo mais adicional. Presentemente, os sócios do projecto sentem que as utilizações principais estarão em experiências do laboratório, e muito mais longe a pesquisa é necessário antes que possam ser usadas para transferência do gene no corpo humano.

Os sócios no projecto de EUREKA acreditam que embora mais pesquisa seja necessário, o projecto foi muito bem sucedido. “Era o primeiro grande, o projecto importante para nós” diz o Dr. Sobolevs. “Nós alargamos significativamente os usos potenciais de auto-montar 1,4 derivados do dihydropyridine no nanomedicine, entrega do gene e mesmo em sistemas de entrega da droga.” A equipe de projecto encontrou que o apoio de EUREKA ajudou extremamente em preparar, em controlar e em relatar o projecto. Era igualmente através de EUREKA que os outros sócios estiveram introduzidos a Bapeks.

Source:

Helsinki University