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Les chercheurs découvrent l'enzyme essentielle pour la réparation de l'ADN

Médicaments basés sur platine de combat de cellules cancéreuses d'aides de composé de protéine en fixant des réticulations d'ADN

Les chercheurs ont découvert une enzyme essentielle à un type de réparation de l'ADN qui entraîne également la résistance à une classe des médicaments contre le cancer les plus utilisés généralement contre le cancer ovarien.

Les scientifiques du centre de lutte contre le cancer de DM Anderson d'Université du Texas et de l'institut des sciences de la vie de l'université de Zhejiang en Chine enregistrent la découverte de l'enzyme et son rôle en réparant l'édition absolue appelée des dégâts d'ADN dans la publication en ligne anticipée exprès de la Science de la Science.

« Cette voie qui répare les dégâts d'édition absolue est un facteur courant dans un grand choix de cancers, y compris le cancer du sein et particulièrement dans le cancer ovarien. Si la voie est en activité, elle défait l'effet thérapeutique de la cisplatine et les traitements assimilés, » a dit Junjie Co-correspondant Chen auteur, Ph.D., professeur et présidence de service de DM Anderson de l'oncologie expérimentale de radiothérapie.

La cisplatine de chimiothérapies, la carboplatine et le travail basés sur platine d'oxaliplatin à côté d'entraîner l'édition absolue d'ADN en cellules cancéreuses, qui bloque leur capacité de se diviser et mène à la mort cellulaire. L'édition absolue se produit quand un des deux brins d'ADN dans une cellule est branché à l'extérieur et lie à l'autre boucle.

La cisplatine et les médicaments assimilés sont souvent au commencement efficaces contre le cancer ovarien, Chen a dit, mais au fil du temps la maladie devient résistante et progresse.

Les scientifiques ont su que le composé de protéine connu sous le nom de FANCI-FANCD2 répond aux dégâts d'ADN et répare l'édition absolue, mais les détails de la façon dont les travaux complexes ont été inconnus. « La découverte dans cette recherche est que nous avons finalement trouvé une enzyme impliquée dans le processus de réparation, » Chen a dit.

L'enzyme, qu'elles ont nommée FAN1, semble être une nucléase, qui est capable du découpage en tranches par des brins d'ADN.

Dans une série d'expériences, de Chen et de collègues expliqués comment le composé de protéine rassemble FAN1, branche à de l'enzyme et la déménage au site de l'édition absolue d'ADN. Ils ont également prouvé que FAN1 fend l'ADN branché mais les lames seul l'ADN bicaténaire normal et indépendant. Les versions de mutant de FAN1 ne pouvaient pas découper l'ADN branché.

Comme un blocage et une clavette

Les chercheurs ont également expliqué que FAN1 ne peut pas atteindre les dégâts d'ADN sans être prise là par le composé de la protéine FANCI-FANCD2, qui trouve et déménage au site endommagé. Le composé recrute l'enzyme FAN1 en acquérant une molécule unique d'ubiquitine. FAN1 branche au composé en grippant au site d'ubiquitine.

« Il est comme un blocage et le système principal, une fois qu'ils s'adaptent, FAN1 est recruté, » Chen a dit.

Analyser l'activité de cette voie de réglage pourrait guider la demande de règlement pour des malades du cancer, Chen a dit, avec les traitements basés sur platine utilisés quand le mécanisme de réglage d'édition absolue est moins en activité.

Les scientifiques avaient prouvé précédemment que la réparation de l'ADN était beaucoup moins efficace quand FANCI et FANCD2 manquent de l'ubiquitine unique. Des protéines de réaction et de dégât-réglage d'ADN peuvent être recrutées pour endommager des sites par les domaines ubiquitine-grippants des protéines. L'équipe a recensé la première fois une protéine qui a eu un domaine ubiquitine-grippant et un domaine connu de nucléase. Quand ils ont traité des cellules avec de la mitomycine C, qui introduit l'édition absolue d'ADN, que la protéine, alors connu comme KIAA1018, recueilli aux dégâts situe. Ceci les a abouties aux expériences fonctionnelles qui ont déterminé son rôle dans la réparation de l'ADN.

Elles ont renommé la protéine FAN1, abréviation la nucléase anémie-associée 1. de Fanconi. Le composé FANCI-FANCD2 ubiquitinated par un composé de faisceau de fa contenant huit protéines de fa. Ces gènes et protéines ont été découverts pendant la recherche de l'anémie de Fanconi, une maladie rare provoquée par des mutations en 13 gènes de fanc qui est caractérisée par les malformations congénitales, l'aplasie médullaire, le cancer et l'hypersensibilité aux agents d'édition absolue d'ADN.

Chen a dit que la voie FANCI-FANCD2 également est associée aux voies BRCA1 et BRCA2, qui sont impliquées dans le réglage de recombinaison homologue. Les scientifiques savent que le réglage de recombinaison homologue est également exigé pour le réglage des réticulations d'ADN, mais les petits groupes exacts restent à résoudre, Chen a dit. Des mutations au BRCA1 et au BRCA2 sont connues pour soulever un risque pour la femme pour ovarien et des cancers du sein et sont trouvées dans environ 5-10 pour cent de femmes avec l'un ou l'autre de maladie.

Source:

University of Texas M. D. Anderson Cancer Center