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Los investigadores descubren la enzima crucial para la reparación de la DNA

Las células cancerosas complejas de las ayudas de la proteína luchan las drogas platino-basadas reparando interconexiones de la DNA

Los investigadores han descubierto una enzima crucial a un tipo de reparación de la DNA que también causa resistencia a una clase de los medicamentos para el cáncer más de uso general contra cáncer ovárico.

Los científicos Del Doctor en Medicina centro del cáncer de Anderson y el instituto de la Universidad de Texas de las ciencias de la vida de la universidad de Zhejiang en China denuncian el descubrimiento de la enzima y su papel en reparar interconexión llamada daño de la DNA en la publicación en línea anticipada expresa de la ciencia de la ciencia.

“Este camino que repara daño de la interconexión es un factor común en una variedad de cánceres, incluyendo cáncer de pecho y especialmente en cáncer ovárico. Si el camino es activo, deshace el efecto terapéutico del cisplatin y las terapias similares,” dijo a Junjie co-correspondiente Chen autor, Ph.D., profesor y silla del departamento del Doctor en Medicina Anderson de la oncología experimental de la radiación.

El cisplatin de las quimioterapias, el carboplatin y el trabajo platino-basados del oxaliplatin causando la interconexión de la DNA en células cancerosas, que ciega su capacidad de dividir y lleva a la muerte celular. La interconexión ocurre cuando uno de los dos cabos de la DNA en una célula se ramifica fuera y conecta al otro cabo.

Cisplatin y las drogas similares son a menudo inicialmente efectivos contra cáncer ovárico, Chen dijo, pero la enfermedad llega a ser resistente y progresa en un cierto plazo.

Los científicos han sabido que el complejo de la proteína conocido como FANCI-FANCD2 responde al daño de la DNA y repara interconexión, solamente los detalles de cómo los trabajos complejos han sido desconocidos. “La ruptura en esta investigación es que finalmente encontramos una enzima implicada en el proceso de la reparación,” Chen dijo.

La enzima, que ella nombró FAN1, aparece ser una nucleasa, que es capaz de cortar a través de cabos de la DNA.

En una serie de los experimentos, de Chen y de los colegas demostrados cómo el complejo de la proteína convoca a FAN1, conecta con la enzima y la mueve al sitio de la interconexión de la DNA. También mostraron que FAN1 hiende la DNA ramificada pero las hojas la DNA doble-trenzada normal, separada solamente. Las versiones del mutante de FAN1 no podían cortar la DNA ramificada.

Como un cierre y una llave

Los investigadores también demostraron que FAN1 no puede conseguir en el daño de la DNA sin ser tomado allí por el complejo de la proteína FANCI-FANCD2, que descubre y se mueve al sitio dañado. El complejo recluta la enzima FAN1 detectando una única molécula del ubiquitin. FAN1 conecta con el complejo atando con el sitio del ubiquitin.

“Es como un cierre y se recluta el sistema dominante, una vez que ajustan, FAN1,” Chen dijo.

Analizar la actividad de este camino de la reparación podría conducir el tratamiento para los enfermos de cáncer, Chen dijo, con las terapias platino-basadas usadas cuando el mecanismo de la reparación de la interconexión es menos activo.

Los científicos habían mostrado previamente que la reparación de la DNA era mucho menos eficiente cuando FANCI y FANCD2 faltan el único ubiquitin. Las proteínas de la reacción y de la daño-reparación de la DNA se pueden reclutar para dañar sitios por los dominios ubiquitin-obligatorios de las proteínas. Las personas primero determinaron una proteína que tenía un dominio ubiquitin-obligatorio y un dominio sabido de la nucleasa. Cuando trataron las células con el mitomycin C, que asciende la interconexión de la DNA, que la proteína, después conocido como KIAA1018, recolectado en el daño sitúa. Esto las llevó a los experimentos funcionales que establecieron su papel en la reparación de la DNA.

Retitularon la proteína FAN1, cortocircuito para la nucleasa anemia-asociada 1. de Fanconi. El complejo FANCI-FANCD2 ubiquitinated por un complejo de la base del FA que contiene ocho proteínas del FA. Estos genes y proteínas fueron descubiertos durante la investigación de la anemia de Fanconi, una enfermedad rara causada por mutaciones en 13 genes del fanc que es caracterizada por las malformaciones congénitas, la falla de la médula, el cáncer y la hipersensibilidad a los agentes de la interconexión de la DNA.

Chen dijo que el camino FANCI-FANCD2 también está asociado a los caminos BRCA1 y BRCA2, que están implicados en la reparación homóloga de la recombinación. Los científicos saben que la reparación homóloga de la recombinación también está requerida para la reparación de las interconexiones de la DNA, pero sigue habiendo los detalles exactos ser resueltos, Chen dijo. Las mutaciones a BRCA1 y a BRCA2 se saben para aumentar el riesgo de una mujer para los cánceres ováricos y de pecho y se encuentran en el cerca de 5-10 por ciento de mujeres con cualquier enfermedad.

Source:

University of Texas M. D. Anderson Cancer Center