FDA nega l'approvazione accelerata del trastuzumab-DM1 di Genentech (T-DM1) BLA per cancro al seno metastatico

Genentech, un membro del gruppo di Roche (SEI: RO, ROG; OTCQX: RHHBY), oggi annunciato gli Stati Uniti Food and Drug Administration (FDA) ha pubblicato i rifiuti per file la lettera per approvazione accelerata per l'applicazione di licenza di Biologics del trastuzumab-DM1 della società (T-DM1) (BLA). Come previsto, Genentech continuerà con la sua prova in corso di registrational T-DM1 di fase III, EMILIA. Genentech continuerà a lavorare con FDA e pensa presentare un nuovo T-DM1 BLA del 2012.

“Crediamo saldamente nel potenziale di T-DM1 come opzione del romanzo HER2-targeted e rimaniamo pienamente impegnati al suo sviluppo in corso„

Il BLA ha presentato nel luglio 2010 l'approvazione accelerata richiesta per T-DM1 basato sui risultati di uno studio a braccio unico di fase II, che ha mostrato che T-DM1 ha restretto i tumori in un terzo delle donne con il cancro al seno avanzato di HER2-positive, che aveva ricevuto in media sette medicine priori, compreso due medicine di HER2-targeted.

La considerazione da FDA per approvazione accelerata richiede il riconoscimento di una popolazione paziente definita di bisogno insoddisfatto (una malattia pericolosa con le scelte limitate di trattamento), per cui la sicurezza di una medicina ed i dati iniziali di efficacia sono ragionevolmente probabili predire il vantaggio clinico. A seguito della riunione di presentazione preliminare con FDA nel marzo 2010, Genentech lo ha concluso era appropriato da presentare un BLA per approvazione accelerata. Nel suo esame del BLA, FDA ha specificato che le prove T-DM1 non hanno rispettato lo standard per approvazione accelerata perché tutte le scelte disponibili del trattamento approvate per cancro al seno metastatico, indipendentemente da stato HER2, non erano state esaurite nella popolazione di studio.

“Crediamo saldamente nel potenziale di T-DM1 come opzione del romanzo HER2-targeted e rimaniamo pienamente impegnati al suo sviluppo in corso,„ ha detto Hal Barron, M.D., vice presidente esecutivo, sviluppo di prodotto e capo ispettore sanitario.

Genentech presenterà i dati dallo studio emendato di EMILIA ripartito con scelta casuale III di fase a FDA per supportare un nuovo T-DM1 BLA del 2012. Lo studio di EMILIA paragona T-DM1 a lapatinib congiuntamente alla capecitabina nella gente al cancro al seno avanzato di HER2-positive di cui la malattia ha peggiorato dopo la ricezione del trattamento iniziale.

Circa T-DM1

T-DM1 è un coniugato della anticorpo-droga (ADC), anche conosciuto come un anticorpo munito, essendo studiando per il cancro al seno avanzato di HER2-positive. T-DM1 fissa insieme il trastuzumab e la chemioterapia DM1 facendo uso di un linker stabile, che è destinato per tenere T-DM1 in un pezzo solo finché non raggiunga le cellule tumorali specifiche. L'anticorpo (trastuzumab) lega alle cellule tumorali di HER2-positive ed è pensato per bloccare i segnali fuori controlli che fanno il cancro svilupparsi mentre però rivolgendo al sistema immunitario dell'organismo per attaccare le celle. Poi, una volta che T-DM1 è assorbito in quelle cellule tumorali, è destinato per distruggerli rilasciando il DM1. Genentech concede una licenza alla tecnologia per T-DM1 in virtù di un accordo con ImmunoGen, Inc.

Circa gli studi su T-DM1 e su altre medicine di HER2-Targeted

L'osservazione di FDA è stata basata su uno studio di fase II conosciuto come TDM4374g, un a braccio unico, prova multicentrata destinata per valutare l'unico agente che T-DM1 in 110 donne con la malattia del cancro al seno avanzato di HER2-positive di cui aveva peggiorato dopo la ricezione almeno dei due trattamenti priori di HER2-targeted (Herceptin® [trastuzumab] e lapatinib) nella regolazione metastatica come pure un'antraciclina, un taxano e capecitabina. Il punto finale primario dello studio era tasso di risposta obiettivo (un restringimento completo o parziale del tumore almeno di 30 per cento, determinato da due valutazioni del tumore almeno 28 giorni a parte), come misurato da una funzione indipendente di esame.

I risultati dallo studio sono stati presentati al simposio 2009 del cancro al seno di San Antonio ed hanno dimostrato che T-DM1 ha restretto i tumori in 33 per cento delle donne con il cancro al seno avanzato di HER2-positive che aveva peggiorato dopo il trattamento con una media di sette medicine priori per la malattia metastatica. Nello studio, la maggior parte dei effetti secondari erano delicati (grado 1-2) e simili a quelli osservati nei test clinici precedenti di T-DM1. Gli eventi avversi più comuni di tutto il grado erano fatica (62 per cento) e nausea (37 per cento). Gli eventi avversi severi più comuni (gradi 3 o più alto) erano un a basso livello delle piastrine in sangue (7 per cento), fatica (5 per cento) e cellulite (4 per cento). Gli effetti secondari cardiaco-specifici non severi sono stati osservati. Un paziente con l'affezione epatica grassa preesistente e analcolica è morto con l'errore di fegato. I risultati della sicurezza erano coerenti con i dati dagli studi più iniziali, compreso uno studio di fase II del proof of concept (TDM4258g), che egualmente è stato incluso nell'osservazione a FDA.

Parecchio le altra fasi II ed III le prove di T-DM1 e di altre medicine di HER2-targeted sono in corso, includendo:

  • I risultati di preliminare a partire da una fase ripartita con scelta casuale II studiano (TDM4450g) il paragone del T-DM1 a Herceptin congiuntamente alla chemioterapia del docetaxel nella gente che precedentemente non è stata curata per il cancro al seno avanzato di HER2-positive è stata accettata per la presentazione alla società europea del congresso medico (ESMO) dell'oncologia a Milano (Italia) nell'ottobre 2010.
  • Uno studio in corso di fase III, MARIANNE, sta paragonando entrambi i T-DM1 da solo e T-DM1 congiuntamente a pertuzumab, a Herceptin congiuntamente ad una chemioterapia di taxano nella gente al cancro al seno avanzato di HER2-positive che precedentemente non è stata curata per la malattia avanzata.
  • CLEOPATRA è una prova chiave di registrational con pertuzumab congiuntamente a Herceptin e a docetaxel in prima linea, cancro al seno metastatico di HER2-positive. Le cronologie di osservazione rimangono identicamente; Genentech prevede un'osservazione regolatrice degli Stati Uniti di pertuzumab basata sullo studio di CLEOPATRA alla fine del 2011.

Pertuzumab, un anticorpo monoclonale umanizzato, rappresenta il primo in una nuova classe di medicine d'investigazione conosciute come i SUOI (inibitori della dimerizzazione del recettore del fattore di crescita dell'epidermide umano) (HDIs). Pertuzumab è destinato per legare HER2 al ricevitore - una proteina trovata sulla superficie delle celle epiteliali - e per inibire la capacità di HER2 di interagire con altri SUOI membri della famiglia (HER1/EGFR, HER2, HER3 e HER4). La SUA dimerizzazione (ricevitore che accoppia) è creduta per svolgere un ruolo importante nella crescita e nella formazione di vari tipi del cancro. Pertuzumab lega ad una parte differente del ricevitore HER2 che altri prodotti approvati, conosciuta come il dominio della dimerizzazione.

Source:

Genentech