O FDA nega a aprovação acelerada do trastuzumab-DM1 de Genentech (T-DM1) BLA para o cancro da mama metastático

Genentech, um membro do grupo de Roche (SEIS: RO, ROG; OTCQX: RHHBY), anunciado hoje os E.U. Food and Drug Administration (FDA) emitiu uma recusa para arquivar a letra para a aprovação acelerada para pedido de autorização do Biologics do trastuzumab-DM1 da empresa (T-DM1) (BLA). Como previsto, Genentech continuará com sua experimentação em curso do registrational T-DM1 da fase III, EMILIA. Genentech continuará a trabalhar com o FDA e espera submeter um T-DM1 novo BLA 2012.

“Nós acreditamos firme no potencial de T-DM1 como uma opção da novela HER2-targeted e permanecemos comprometidos inteiramente a sua revelação em curso”

O BLA submeteu em julho de 2010 a aprovação acelerada pedida para T-DM1 baseado nos resultados de um estudo da fase II do único-braço, que mostrasse que T-DM1 encolheu tumores em um terço das mulheres com cancro da mama avançado de HER2-positive, que tinha recebido em média sete medicinas prévias, incluindo duas medicinas de HER2-targeted.

A consideração pelo FDA para a aprovação acelerada exige o reconhecimento de uma população paciente definida da necessidade não satisfeita (uma doença risco de vida com escolhas limitadas do tratamento), para quem a segurança de uma medicina e os dados adiantados da eficácia são razoavelmente prováveis prever o benefício clínico. Depois da reunião da pre-submissão com o FDA em março de 2010, Genentech concluiu-o era apropriado para submeter um BLA para a aprovação acelerada. Em sua revisão do BLA, o FDA indicou que as experimentações T-DM1 não encontraram o padrão para a aprovação acelerada porque todas as escolhas disponíveis do tratamento aprovadas para o cancro da mama metastático, apesar do estado HER2, não tinham sido esgotadas na população do estudo.

“Nós acreditamos firme no potencial de T-DM1 como uma opção da novela HER2-targeted e permanecemos comprometidos inteiramente a sua revelação em curso,” disse Hal Barron, M.D., vice-presidente executivo, desenvolvimento de produtos e médico do chefe.

Genentech submeterá dados do estudo randomized III alterado de EMILIA da fase ao FDA para apoiar um T-DM1 novo BLA 2012. O estudo de EMILIA compara T-DM1 ao lapatinib em combinação com o capecitabine nos povos com o cancro da mama avançado de HER2-positive cuja a doença se agravou após ter recebido o tratamento inicial.

Sobre T-DM1

T-DM1 é um conjugado da anticorpo-droga (ADC), igualmente conhecido como um anticorpo armado, sendo estudado para cancro da mama avançado de HER2-positive. T-DM1 anexa o trastuzumab e a quimioterapia DM1 que usa junto um linker estável, que esteja projectado manter T-DM1 em uma parte até que alcance células cancerosas específicas. O anticorpo (trastuzumab) liga às células cancerosas de HER2-positive, e é pensado para obstruir os sinais fora de controle que fazem o cancro crescer ao igualmente chamar o sistema imunitário do corpo para atacar as pilhas. Então, uma vez que T-DM1 é absorvido naquelas células cancerosas, é projectado destrui-las liberando o DM1. Genentech licencia a tecnologia para T-DM1 sob um acordo com Imunogénio, Inc.

Sobre estudos de T-DM1 e de outras medicinas de HER2-Targeted

A submissão do FDA foi baseada em um estudo da fase II conhecido como TDM4374g, um único-braço, experimentação multicentrada projetada avaliar o único-agente que T-DM1 em 110 mulheres com doença do cancro da mama avançado de HER2-positive cuja se tinha agravado após ter recebido pelo menos dois tratamentos prévios de HER2-targeted (Herceptin® [trastuzumab] e lapatinib) no ajuste metastático, assim como um anthracycline, um taxane e capecitabine. O valor-limite preliminar do estudo era a taxa de resposta objetiva (um encolhimento completo ou parcial do tumor pelo menos de 30 por cento, determinado por duas avaliações do tumor pelo menos 28 dias distante), como medido por uma facilidade independente da revisão.

Os resultados do estudo foram apresentados no simpósio 2009 do cancro da mama de San Antonio e demonstraram que T-DM1 encolheu tumores em 33 por cento das mulheres com cancro da mama avançado de HER2-positive que se tinha agravado depois do tratamento com uma média de sete medicinas prévias para a doença metastática. No estudo, a maioria de efeitos secundários eram suaves (categoria 1-2) e similares àqueles observados em ensaios clínicos precedentes de T-DM1. Os eventos adversos os mais comuns de toda a categoria eram fadiga (62 por cento) e náusea (37 por cento). Os eventos adversos severos os mais comuns (categoria 3 ou mais alto) eram uns de baixo nível das plaqueta no sangue (7 por cento), na fadiga (5 por cento) e na celulite (4 por cento). Os efeitos secundários cardíaco-específicos não severos foram observados. Um paciente com infecção hepática gorda pre-existente, não alcoólica morreu com falha de fígado. Os resultados da segurança eram consistentes com os dados de uns estudos mais adiantados, incluindo um estudo da fase II do prova--conceito (TDM4258g), que fosse incluído igualmente na submissão ao FDA.

Diverso a outra fase II e III as experimentações de T-DM1 e de outras medicinas de HER2-targeted são em curso, incluindo:

  • Os resultados da preliminar de uma fase randomized II estudam (TDM4450g) a comparação de T-DM1 a Herceptin em combinação com a quimioterapia do docetaxel nos povos que não têm sido tratados previamente para cancro da mama avançado de HER2-positive têm sido aceitados para a apresentação na sociedade européia do congresso médico (ESMO) da oncologia em Milão (Itália) em outubro de 2010.
  • Um estudo em curso da fase III, MARIANNE, está comparando ambos os T-DM1 apenas, e T-DM1 em combinação com o pertuzumab, a Herceptin em combinação com uma quimioterapia do taxane nos povos com o cancro da mama avançado de HER2-positive que não têm sido tratados previamente para doença avançada.
  • CLEOPATRA é uma experimentação giratória do registrational com pertuzumab em combinação com Herceptin e docetaxel em de primeira linha, cancro da mama metastático de HER2-positive. Os espaços temporais da submissão permanecem inalterados; Genentech espera uma submissão reguladora dos E.U. do pertuzumab baseada no estudo de CLEOPATRA ao fim de 2011.

Pertuzumab, um anticorpo monoclonal humanizado, representa o primeiro em uma classe nova de medicinas de investigação conhecidas como SEUS (inibidores do dimerization do receptor epidérmico humano do factor de crescimento) (HDIs). Pertuzumab é projectado ligar HER2 ao receptor - uma proteína encontrada na superfície de pilhas epiteliais - e inibir a capacidade de HER2 para interagir com o outro SEUS membros da família (HER1/EGFR, HER2, HER3 e HER4). SEU dimerization (receptor que se emparelha) é acreditado para jogar um papel importante no crescimento e na formação de diversos tipos diferentes do cancro. Pertuzumab liga a uma peça diferente do receptor HER2 do que outros produtos aprovados, conhecida como o domínio do dimerization.

Source:

Genentech