Raltegravir podia ser alvo válido contra todo o Herpesviridae

Os cientistas no instituto para a pesquisa na biomedicina (IRB Barcelona) dirigida pelo coordenador do programa estrutural e computacional da biologia, Miquel Coll, publicaram um estudo novo que demonstrasse esse raltegravir, a droga aprovada em 2007 para o tratamento do AIDS que é vendido por Merck sob o nome de Isentress, cancelam a função de uma proteína essencial para a réplica de um tipo do vírus de herpes. Este estudo, publicado nas continuações do jornal das Academias Nacionais das Ciências (PNAS), é a primeira etapa para a revelação de uma droga contra a família inteira do herpesvirus.

“Estes resultados têm um impacto médico claro para três razões”, explicam Miquel Coll, também um professor da pesquisa de CSIC. “Primeiramente, os seres humanos não têm a proteína viral que é afetada, assim esta permitiria uma droga altamente específica que não mostrasse aos efeitos secundários que outras drogas podem ter. Em segundo, o inibidor não é tóxico para seres humanos quando administrado em concentrações terapêuticas porque está já no mercado e os testes de toxicidade são facilitados assim; e terceiro, nós temos os dados que indicam que todos os vírus de herpes têm esta proteína. Conseqüentemente, podia ser um alvo válido contra todo o Herpesviridae.”

Herpesviruses inclui os micróbios patogénicos tais como a palavra simples de herpes 1 e 2, o vírus que causa a varicela conhecida de outra maneira como o vírus do zoster, o vírus de Epstein-Barr - associado com diversos tipos de cancro -, o vírus do roseola, o cytomegalovirus e o vírus de herpes associados com o sarcoma de Kaposi - em pacientes de AIDS -. O cytomegalovirus humano (HCMV), em que o estudo foi executado, causa defeitos neurológicos em 1% dos neonates em países desenvolvidos. Igualmente produz a retinite que se deteriora na cegueira em 25% dos assuntos com AIDS, nos defeitos nos cérebros e nos sistemas nervosos centrais de adultos novos, na inflamação dos dois pontos - também naqueles com AIDS -, na mononucleose e em doenças sérias da garganta. Embora 90% dos adultos levem HCMV, este vírus é oportunista, actuando nos povos com sistemas imunitários enfraquecidos como no cancro e os pacientes de AIDS, os receptores de transplantações de órgão e os neonates.

Obstruindo a réplica viral

Para replicate, o vírus de herpes incorpora o núcleo de uma pilha onde use a maquinaria da pilha para copiar seu ADN diversas vezes em uma única grande corrente. Uma vez que esta cópia foi feita, actua um complexo chamado terminase, formado por três subunidades da proteína. O terminase corta o ADN novo em fragmentos pequenos, o tamanho de um único genoma viral, e introduz estes nos escudos vazios (capsids) que se tornaram no núcleo de pilha. Então, os vírus novos saem da pilha para continuar a infecção. Pesquisador resolveu 3D estrutura de uma parte de terminase e quando observaram que se assemelhou ao integrase do vírus do AIDS, para que as drogas estão disponíveis, o testaram contra a proteína do vírus de herpes. Assim descobriram que o raltegravir actua na subunidade UL89 do terminase e cancela a função do scissor, que é exigida para a réplica viral.

Os ensaios foram executados directamente na proteína em uns tubos de ensaio. “Agora nós devemos fazer os ensaios em pilhas contaminadas inteiras, melhorar o efeito da droga e validá-lo que é igualmente eficaz para outros tipos de vírus de herpes”, explicamos Miquel Coll, cujo o laboratório patenteou este segundo pedido para o raltegravir. Para resolver a estrutura 3D da proteína do alvo, os cientistas usaram uma técnica de capacidade elevada avançada da expressão da proteína, com a colaboração com grupo do cervo de Darren em EMBL em Grenoble, onde 18.000 clone ou os fragmentos diferentes da proteína foram testados. Igualmente usaram o synchrotron de Grenoble para obter os dados estruturais. O estudo durou cinco anos e faz parte dos complexos europeus do projecto SPINE-2.

Estrutura e inibição de domínio de empacotamento da nuclease do terminase do ADN do herpesvirus

http://www.irbbarcelona.org/index.php/en/news/irb-news/scientific/a-drug-against-aids-could-be-effective-against-the-herpesvirus

Source:

Institute for Research in Biomedicine