Raltegravir podía ser objetivo válido contra todo el Herpesviridae

Los científicos en el instituto para la investigación en biomedecina (IRB Barcelona) dirigida por el coordinador del programa estructural y de cómputo de la biología, Miquel Coll, han publicado un nuevo estudio que demuestra ese raltegravir, la droga aprobada en 2007 para el tratamiento del SIDA que es vendido por Merck bajo el nombre Isentress, cancelan la función de una proteína esencial para la réplica de una clase de virus de herpes. Este estudio, publicado en los procedimientos del gorrón de las National Academy of Sciences (PNAS), es el primer paso hacia el revelado de una droga contra la familia entera del herpesvirus.

“Estos resultados tienen un impacto médico sin obstrucción por tres razones”, explican Miquel Coll, también profesor de la investigación de CSIC. “Primero, los seres humanos no tienen la proteína viral que es afectada, así ésta permitiría una droga altamente específica que no muestra a efectos secundarios que otras drogas pueden tener. En segundo lugar, el inhibidor no es tóxico para los seres humanos cuando está administrado en las concentraciones terapéuticas porque está ya en el mercado y las pruebas de toxicidad se facilitan así; y tercer, tenemos datos que indiquen que todos los virus de herpes tienen esta proteína. Por lo tanto, podía ser un objetivo válido contra todo el Herpesviridae.”

Herpesviruses incluye patógeno tales como herpes simple 1 y 2, el virus que causa la varicela conocida de otra manera como virus del zoster, el virus de Epstein-Barr - asociado a varios tipos de cáncer -, el virus del roseola, el citomegalovirus y el virus de herpes asociados al sarcoma de Kaposi - en pacientes de SIDA -. El citomegalovirus humano (HCMV), en que el estudio fue realizado, causa defectos neurológicos en el 1% de recién nacidos en países desarrollados. También produce la retinitis que deteriora en ceguera en el 25% de temas con los SIDA, defectos en los cerebros y los sistemas nerviosos centrales de adultos jovenes, la inflamación del colon - también en ésos con los SIDA -, la mononucleosis y enfermedades serias del paso. Aunque los 90% de adultos lleven HCMV, este virus es oportunista, actuando en gente con los sistemas inmunes debilitados por ejemplo en cáncer y los pacientes de SIDA, los beneficiarios de los trasplantes de órgano y los recién nacidos.

Cegar la réplica viral

Para replegar, el virus de herpes incorpora el núcleo de una célula donde utiliza la maquinaria de la célula para copiar su DNA varias veces en una única cadena grande. Una vez que se ha hecho esta copia, actúa un complejo llamado terminase, formado por tres subunidades de la proteína. El terminase corta la nueva DNA en pequeños fragmentos, la talla de un único genoma viral, e introduce éstos en las granadas vacías (capsids) que se han convertido en el núcleo de célula. Entonces, los nuevos virus salen de la célula para continuar la infección. Investigador resuelto 3D estructura de uno parte de terminase y cuando observaron que se asemejó al integrase del virus del SIDA, para el cual las drogas están disponibles, lo probaron contra la proteína del virus de herpes. Así descubrieron que el raltegravir actúa en la subunidad UL89 del terminase y cancela la función del scissor, que se requiere para la réplica viral.

Los análisis fueron realizados directamente en la proteína en tubos de ensayo. “Ahora debemos hacer los análisis en las células infectadas enteras, perfeccionar el efecto de la droga y validarlo que es también efectiva para otras clases de virus de herpes”, explicamos Miquel Coll, cuyo laboratorio ha patentado este segundo uso para el raltegravir. Para resolver la estructura 3D de la proteína del objetivo, los científicos han utilizado una técnica de alto rendimiento avanzada de la expresión de la proteína, con la colaboración con el grupo del ciervo de Darren en EMBL en Grenoble, en donde 18.000 copias o diversos fragmentos de la proteína se han probado. También han utilizado el sincrotrón de Grenoble para obtener los datos estructurales. El estudio ha durado cinco años y forma la parte de los complejos europeos del proyecto SPINE-2.

Estructura e inhibición del dominio de empaquetado de la nucleasa del terminase de la DNA del herpesvirus

http://www.irbbarcelona.org/index.php/en/news/irb-news/scientific/a-drug-against-aids-could-be-effective-against-the-herpesvirus

Source:

Institute for Research in Biomedicine