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Les résultats positifs de la combinaison du RDEA594 de l'Ardea étudient avec le febuxostat ou l'allopurinol pour la goutte

Ardea Biosciences, Inc. (Nasdaq : Résultats positifs annoncés de RDEA) de deux études cliniques de RDEA594 en combination avec les médicaments actuel lancés sur le marché pour la demande de règlement des patients de goutte, du febuxostat (Uloric®) et de l'allopurinol.  RDEA594, candidat de produit du fil de l'Ardea pour le management continuel de la hyperuricémie et goutte, est un composé oralement administré au lequel empêche le tambour de chalut URAT1, un mécanisme biologique dont est différent, mais complémentaire, cela de l'allopurinol et le febuxostat.  Tandis que l'allopurinol et le febuxostat représentent plus grand que quatre-vingt-dix pour cent d'ordonnances des États-Unis pour la demande de règlement continuelle de la goutte, approximativement moitié de patients ne répondent pas adéquat aux doses standard de ces médicaments, laissant une part importante de la population de goutte avec des options limitées.

Combinaison de RDEA594 et de Febuxostat (étude 111)

Dans ce patient 21, l'étude préliminaire, de pharmacologie clinique, 100 pour cent de patients recevant la combinaison de RDEA594 et de febuxostat a réalisé niveaux d'urate de sérum (ou des « sUA ») en dessous de l'objectif cliniquement important de 6 mg/dl, comparé à 67 pour cent et à 56 pour cent pour mg 40 mg et 80, respectivement, seul de febuxostat.  Aux doses de combinaison les plus élevées vérifiées (mg 600 mg de RDEA594 et 80 de febuxostat), 100 pour cent de patients ont également atteint des niveaux de sUA en-dessous de 4 mg/dl, avec 58 pour cent réalisant des niveaux en-dessous de 3 mg/dl.  Aucun patient n'a réalisé ces niveaux réduits de sUA sur l'un ou l'autre de dose seul de febuxostat.  L'étude a compris 2 cohortes des patients de goutte avec mg/dl plus grand de sUA des que 8 sur aucun traitement urate-abaissant.  Tous les patients ont reçu la colchicine commençant une semaine avant la ligne zéro et continuant pendant 5 semaines pour des prophylaxies d'épanouissement.  La première cohorte des patients dans l'étude s'est composée de 12 patients de goutte présentant un sUA médian de ligne zéro de 9,2 mg/dl qui étaient febuxostat administré de mg 40 pour la première semaine, febuxostat de mg 40 en combination avec 400 mg RDEA594 pour la deuxième semaine, et puis de febuxostat de mg 40 en combination avec 600 mg RDEA594 pour la troisième semaine.  Cette séquence était répétée avec le febuxostat de mg 80 dans une deuxième cohorte de 9 patients qui ont eu un sUA médian de ligne zéro du mg/dl 10,4.

La combinaison de RDEA594 et de febuxostat était synergique, en plus 600 de mg RDEA594 produisant des réductions complémentaires de 39 et 51 pour cent comparées seul febuxostat de mg 40 à mg et 80, respectivement.  Aux doses de combinaison les plus élevées dans les cohortes on et deux, patients ont réalisé les niveaux médians intrajournaliers de sUA de 2,4 mg/dl et de 2,0 mg/dl, respectivement.  Ces niveaux de réduction de sUA proposent que la combinaison de RDEA594 et de febuxostat puisse être particulièrement utile dans les patients qui ont de grands gisements accumulés d'acide urique, ou le tophi.  Dans ces patients, la réduction considérable de sUA, ajoutée à la plus grande excrétion de l'acide urique liée au mécanisme de RDEA594 URAT1, peut aboutir à la définition améliorée des ces le tophi.

On n'a observé aucune interaction médicamenteuse cliniquement appropriée entre RDEA594 et febuxostat.  La combinaison de RDEA594 et de febuxostat a été bien tolérée, sans des événements défavorables sérieux ou des arrêts dus aux événements défavorables.  Il n'y avait aucune pente 2 ou augmentations plus élevées en créatinine sérique sur seul RDEA594 ou la combinaison avec le febuxostat, mais une augmentation de créatinine sérique de la pente 2 s'est produite sur seule la colchicine.  Il y avait une augmentation de la pente 3 de l'enzyme de foie, alanine aminotransférase (ALT), sur seul mg du febuxostat 40, qui a normalisé pendant la demande de règlement de combinaison avec RDEA594.

Combinaison de RDEA594 et d'allopurinol (étude 110)

Dans ce patient 20, l'étude préliminaire de pharmacologie clinique, 100 pour cent de patients recevant toutes les combinaisons de RDEA594 et d'allopurinol a réalisé des réductions de sUA à en dessous de l'objectif du mg/dl 6.  Sur seul l'allopurinol de mg 300, seulement 20 pour cent de patients ont réalisé des niveaux de sUA d'objectif en-dessous de 6 mg/dl.  Sur 600 mg seul RDEA594, 67 pour cent de patients ont réalisé des niveaux de sUA en-dessous de 6 mg/dl, qui était sensiblement meilleur que seul l'allopurinol (p < 0,05).  Aux doses de combinaison les plus élevées vérifiées, 90 pour cent de patients ont également atteint des niveaux de sUA en-dessous de 5 mg/dl, et 50 pour cent ont atteint des niveaux en-dessous de 4 mg/dl.  Le modèle de l'étude 110's était assimilé, mais non identique, pour étudier 111 et compris 2 cohortes des patients de goutte avec mg/dl plus grand de sUA des que 8 sur aucun traitement urate-abaissant qui a commencé la colchicine dosant une semaine avant la ligne zéro et prolongé il pendant 5 semaines.  Dans cette étude, la première cohorte de 10 patients présentant un sUA médian de ligne zéro de 9,8 mg/dl a reçu de mg 300 allopurinol seul l'allopurinol de mg pour la première semaine, puis 300 plus 400 mg RDEA594 pour la deuxième semaine, suivi 400 de mg seul RDEA594 pour la troisième semaine.  Dans la deuxième cohorte, 10 patients présentant un sUA médian de ligne zéro de 9,1 mg/dl ont suivi le même plan de dosage pour la même période de temps à une dose 300 d'allopurinol de mg et 600 mg RDEA594.

Aux doses de combinaison les plus élevées vérifiées, des niveaux médians intrajournaliers de sUA en-dessous de 3 mg/dl ont été réalisés.  On n'a observé aucune interaction médicamenteuse cliniquement appropriée entre RDEA594 et allopurinol dans cette étude ; cependant, compatible avec l'expérience préalable, les niveaux de plasma d'oxypurinol, une métabolite actif d'allopurinol, ont été diminués approximativement 25-35 pour cent.  En dépit de cette petite diminution, la combinaison 600 de mg RDEA594 et allopurinol a expliqué une réaction complet additive.

La combinaison de RDEA594 et d'allopurinol a été bien tolérée.  Il n'y avait des événements défavorables pas sérieux ou des arrêts qui ont été considérés probablement liés à RDEA594 ou à la combinaison.  Il n'y avait aucune augmentation cliniquement appropriée de créatinine sérique ou d'alt dans cette étude.  Deux patients recevant RDEA594 et colchicine ont eu des augmentations de la pente 4 en créatine kinase (CK) ; un de ces derniers, bien qu'asymptomatique, a été considéré rhabdomyolyse par le chercheur.  Les deux cas ont été considérés probablement liés à la colchicine et non liés à RDEA594.  Les élévations dans le CPK et la rhabdomyolyse sont des effets secondaires connus de colchicine.  Un de ces patients recevait également une statine, qui est également connue pour entraîner des élévations de CPK, en particulier une fois combiné avec de la colchicine.  Cliniquement on n'a pas observé des élévations importantes dans le CPK dans plus de 400 patients exposés à RDEA594 qui ne recevaient pas également la colchicine.  En outre, dans précédemment un rapporté, randomisé, monothérapie, essai controlé par le placebo (étude 202), le régime des augmentations de CPK de la pente 4 était inférieur dans les patients recevant RDEA594 plus la colchicine (2 pour cent) à ceux recevant seule la colchicine (4 pour cent).

« Nous sommes très heureux avec ces résultats, qui expliquent la capacité de RDEA594 en combination avec le niveau de soins actuel de ramener des taux d'acide urique dans des patients de goutte à une ampleur généralement seulement réalisée avec le traitement intraveineux, » Barry commenté D. Quart, PharmD, le président directeur général de l'Ardea.  « A basé sur ces résultats, nous sont bien placés pour entreprendre d'autres études de ces combinaisons orales bien-tolérées dans les patients avec les formes les plus sévères de la goutte. »