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I risultati positivi dalla combinazione del RDEA594 dell'ardea studiano con febuxostat o il allopurinol per la gotta

Ardea Biosciences, Inc. (Nasdaq: Risultati positivi annunciati di RDEA) da due studi clinici di RDEA594 congiuntamente alle droghe corrente di marketing per il trattamento dei pazienti di gotta, del febuxostat (Uloric®) e del allopurinol.  RDEA594, candidato del prodotto del cavo dell'ardea per la gestione cronica di iperuricemia e gotta, è un composto oralmente amministrato a cui inibisce il trasportatore URAT1, un meccanismo biologico da cui è differente, ma complementare, quello del allopurinol e il febuxostat.  Mentre il allopurinol e il febuxostat rappresentano più maggior di novanta per cento delle prescrizioni degli Stati Uniti per il trattamento cronico della gotta, circa a metà dei pazienti non risponde adeguatamente alle dosi standard di queste droghe, lascianti una parte significativa della popolazione di gotta con le opzioni limitate.

Combinazione di RDEA594 e di Febuxostat (studio 111)

In questi 21 paziente, il aperto contrassegno, lo studio clinico di farmacologia, 100 per cento dei pazienti che ricevono la combinazione di RDEA594 e di febuxostat ha raggiunto i livelli del urate del siero (o “acido urico„) sotto l'obiettivo clinicamente importante di 6 mg/dL, confrontato a 67 per cento e a 56 per cento per 40 mg e 80 mg, rispettivamente, di febuxostat da solo.  Alle più alte dosi di combinazione provate (600 mg di RDEA594 e 80 mg di febuxostat), 100 per cento dei pazienti egualmente hanno raggiunto i livelli di acido urico inferiore a 4 mg/dL, con 58 per cento che raggiungono i livelli inferiore a 3 mg/dL.  Nessun paziente ha raggiunto questi livelli diminuiti di acido urico su qualsiasi dose di febuxostat da solo.  Lo studio ha incluso 2 gruppi dei pazienti di gotta con l'acido urico maggiori di 8 mg/dL su nessuna terapia d'abbassamento.  Tutti i pazienti hanno ricevuto la colchicina che comincia una settimana prima del riferimento e che continua per 5 settimane per la profilassi del chiarore.  Il primo gruppo dei pazienti nello studio ha consistito di 12 pazienti di gotta con un acido urico mediano del riferimento di 9,2 mg/dL che erano febuxostat amministrato di mg 40 per la prima settimana, febuxostat di mg 40 congiuntamente a 400 mg RDEA594 per la seconda settimana e poi del febuxostat di mg 40 congiuntamente a 600 mg RDEA594 per la terza settimana.  Questa sequenza è stata ripetuta con il febuxostat di mg 80 in un secondo gruppo di 9 pazienti che hanno avuti un acido urico mediano del riferimento di 10,4 mg/dL.

La combinazione di RDEA594 e di febuxostat era sinergica, con l'aggiunta di 600 mg RDEA594 producendo le riduzioni per cento confrontate a 40 mg e 80 il febuxostat supplementare di mg di 39 e 51 da solo, rispettivamente.  Alle più alte dosi di combinazione in gruppi uno e due, pazienti hanno raggiunto i livelli mediani in giornata di acido urico di 2,4 mg/dL e 2,0 di mg DL, rispettivamente.  Questi livelli di riduzione di acido urico suggeriscono che la combinazione di RDEA594 e di febuxostat possa essere particolarmente utile in pazienti che hanno accumulato i grandi depositi di acido urico, o in tofo.  In questi pazienti, la riduzione sostanziale dell'acido urico, accoppiata con escrezione aumentata di acido urico connessa con il meccanismo di RDEA594 URAT1, può piombo a risoluzione migliore dei questi il tofo.

Nessun'interazione della droga clinicamente pertinente è stata osservata fra RDEA594 e febuxostat.  La combinazione di RDEA594 e di febuxostat è stata tollerata bene, senza gli eventi o le sospensioni avversi seri dovuto gli eventi avversi.  Non c'era grado 2 o più alti aumenti in creatinina del siero su RDEA594 da solo o la combinazione con febuxostat, ma un aumento della creatinina del siero del grado 2 si è presentato sulla colchicina da solo.  C'era un aumento nell'enzima del fegato, amminotransferasi del grado 3 dell'alanina (ALT), su mg del febuxostat 40 da solo, che si sono normalizzati durante il trattamento di combinazione con RDEA594.

Combinazione di RDEA594 e di Allopurinol (studio 110)

In questi 20 paziente, lo studio clinico di farmacologia del aperto contrassegno, 100 per cento dei pazienti che ricevono tutte le combinazioni di RDEA594 e di allopurinol ha raggiunto le riduzioni di acido urico sotto all'obiettivo da 6 mg/dL.  Sul allopurinol di mg 300 da solo, soltanto 20 per cento dei pazienti hanno raggiunto i livelli di acido urico dell'obiettivo inferiore a 6 mg/dL.  Su 600 mg RDEA594 da solo, 67 per cento dei pazienti hanno raggiunto i livelli di acido urico inferiore a 6 mg/dL, che era significativamente migliore del allopurinol da solo (P < 0,05).  Alle più alte dosi di combinazione provate, 90 per cento dei pazienti egualmente hanno raggiunto i livelli di acido urico inferiore a 5 mg/dL e 50 per cento hanno raggiunto i livelli inferiore a 4 mg/dL.  La progettazione di studio 110's era simile, ma non identica, studiare 111 ed incluso 2 gruppi dei pazienti di gotta con l'acido urico maggiori di 8 mg/dL su nessuna terapia d'abbassamento che ha cominciato la colchicina che dosa una settimana prima del riferimento e continuato per 5 settimane.  In questo studio, il primo gruppo di 10 pazienti con un acido urico mediano del riferimento di 9,8 mg/dL ha ricevuto di mg 300 allopurinol il allopurinol di mg da solo per la prima settimana, quindi 300 più 400 mg RDEA594 per la seconda settimana, seguiti da 400 mg RDEA594 da solo per la terza settimana.  Nel secondo gruppo, 10 pazienti con un acido urico mediano del riferimento di 9,1 mg/dL hanno seguito lo stesso schema di dosaggio per lo stesso periodo di tempo ad una dose di 300 allopurinol di mg e di 600 mg RDEA594.

Alle più alte dosi di combinazione provate, i livelli mediani in giornata di acido urico inferiore a 3 mg/dL sono stati raggiunti.  Nessun'interazione della droga clinicamente pertinente è stata osservata fra RDEA594 e il allopurinol in questo studio; tuttavia, coerente con esperienza priore, i livelli del oxypurinol, un metabolita attivo del plasma del allopurinol, sono stati diminuiti circa 25-35 per cento.  Malgrado questa piccola diminuzione, la combinazione di 600 mg RDEA594 e di allopurinol ha dimostrato una risposta completamente additiva.

La combinazione di RDEA594 e di allopurinol è stata tollerata bene.  C'erano eventi o le sospensioni avversi non seri che sono stati considerati possibilmente relative a RDEA594 o alla combinazione.  Non c'erano aumenti clinicamente pertinenti nella creatinina del siero o in alt in questo studio.  Due pazienti che ricevono RDEA594 e la colchicina hanno avuti aumenti del grado 4 nella chinasi della creatina (CK); uno di questi, sebbene asintomatico, sia considerato come rabdomiolisi dal ricercatore.  Entrambi i casi sono stati considerati possibilmente relativi alla colchicina e relativi a RDEA594.  Le elevazioni in CK e rabdomiolisi sono effetti secondari conosciuti della colchicina.  Uno di questi pazienti egualmente stava ricevendo uno statin, che egualmente è conosciuto per causare le elevazioni delle CK, specialmente una volta combinato con la colchicina.  Le elevazioni significative in CK non sono state osservate clinicamente in più di 400 pazienti esposti a RDEA594 che egualmente non stavano ricevendo la colchicina.  Ancora, precedentemente in una riferita in, ripartito le probabilità su, la monoterapia, alla la prova controllata a placebo (studio 202), la tariffa degli aumenti delle CK del grado 4 era più bassa in pazienti che ricevono RDEA594 più la colchicina (2 per cento) che quelle che ricevono la colchicina da solo (4 per cento).

“Siamo molto piacevoli con questi risultati, che dimostrano la capacità di RDEA594 congiuntamente al livello di cura corrente di ridurre i livelli dell'acido urico nei pazienti di gotta alle dimensioni raggiunte generalmente soltanto con la terapia endovenosa,„ Barry commentato D. Quart, PharmD, il presidente e direttore generale dell'ardea.  “Ha basato su questi risultati, noi sono ben situato intraprendere ulteriori studi di queste combinazioni orali ben-tollerate in pazienti con i moduli più severi della gotta.„