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Alnylam présente des résultats d'essai de phase I d'ALN-VSP pour le cancer de foie

Alnylam Pharmaceuticals, Inc., une principale compagnie de thérapeutique de RNAi, aujourd'hui présentée des caractéristiques cliniques neuves de son ALN-VSP mettent l'étude du cancer en phase de foie d'I dans un exposé au Dana-Farber Cancer Institute à Boston. Les résultats de l'analyse moléculaire de la biopsie humaine échantillonne l'accomplissement montré des niveaux pharmacologiquement appropriés de médicament de siRNA en tissus. De plus, utilisant une technique basée sur réaction de réseau hautement (PCR) précis de polymérase connue sous le nom de 5' - l'amplification rapide des extrémités d'ADNc (5' - RACE), analyse des échantillons de tissu humain a montré l'épreuve du clivage RNAi-assisté de l'objectif ARNm, et ainsi le RNAi dans l'homme avec le RNAi systémiquement livré thérapeutique. Ces résultats fournissent la validation de principe humaine significative pour les efforts d'Alnylam en avançant la thérapeutique de RNAi aux patients.

« Ces caractéristiques fournissent la preuve concluante que RNAi peut être armé chez l'homme et, en soi, représenter un notable et une étape importante dans l'avancement de la thérapeutique de RNAi comme classe de médicaments neuve potentielle, » ont dit le dièse de Phillip, le Ph.D., le professeur d'institut, l'institut de Koch pour la cancérologie intégratrice, le MIT, et le Président du comité consultatif d'Alnylam et du directeur scientifiques d'Alnylam. « J'applaudis des scientifiques d'Alnylam, cliniciens, et leurs collaborateurs pour atteindre ces accomplissement et moi importants attendent avec intérêt les résultats de leurs efforts prolongés. »

Des biopsies après traitement de tumeur de huit patients ont été analysées des niveaux de médicament d'ALN-VSP. Tous les échantillons de biopsie ont été obtenus à titre volontaire suivant une procédure CT-guidée. Cinq de ces échantillons de biopsie ont été obtenus à partir de la tumeur dans le foie et trois ont été pris de la tumeur située en dehors du foie dans les patients recevant des doses d'ALN-VSP s'échelonnant de 0,4 au mg/kg 1,25. Les deux siRNAs visant VEGF et KSP qui comportent ALN-VSP ont été trouvés dans presque tous ces échantillons de biopsie aux concentrations s'échelonnant de 0,3 au tissu de 142 ng/g. Ces niveaux de siRNA sont pharmacologiquement appropriés puisque dans des études précliniques avec les siRNAs systémiquement fournis, un niveau du tissu de 1 ng/g a été montré pour être associé à l'amortissement de gène cible de 50% (Landesman et autres, silence, 1h16, 2010).

RNAi est un procédé enzymatique cellulaire endogène par lequel les siRNAs négocient le clivage séquence-dépendant de l'objectif ARNm ; le clivage de l'objectif ARNm est hautement précis, se produisant exact 10 positions de nucléotide du 5' - extrémité du brin antisens de siRNA. Afin de déterminer des effets RNAi-assistés in vivo, 5' RACE a été déterminé comme méthode robuste pour trouver les produits de clivage spécifiques de la pharmacologie de siRNA dans des modèles animaux précliniques (Soutschek et autres, nature, 432 : 173-8, 2004 ; Zimmermann et autres, nature, 441 : 111-4, 2006). Comme technique basée sur ACP, 5' RACE n'est pas une mesure quantitative ; un résultat positif confirme simplement qu'il y a de preuve de clivage RNAi-assisté de l'objectif ARNm.

Comme actuel analysé, trois patients ont eu les biopsies qui étaient de la qualité suffisante pour laisser 5' aveuglé analyse de RACE pour l'objectif ARNm de VEGF suivant la première dose d'ALN-VSP ; les analyses complémentaires sont actuelles. Chacun des trois échantillons de biopsie était des 0,4 groupes de dose de mg/kg, et des échantillons après traitement de biopsie ont été composés du foie de normale de 80% à de 100%. Dans deux patients dont les biopsies après traitement ont été effectuées pendant deux jours après le dosage, le 5' analyse de RACE combinée avec ordonnancer profondément a montré que ces approximativement 27% et 29% de tous les éclats VEGF-dérivés d'ARNm a correspondu exact au produit de clivage RNAi-assisté prévu basé sur la séquence de siRNA de VEGF. En revanche, une biopsie de pré-dose procurable pour un de ces patients a contenu seulement approximativement 1% a prévu le produit de clivage de VEGF, et l'analyse des échantillons normaux encaissés de foie et de tumeur provenant des patients non traités a montré un niveau de base ordinaire seulement de 0,1% à 0,7%. Comparé à ces niveaux de base ordinaires bas, la quantité de produit de clivage prévu de VEGF dans les deux biopsies après traitement était hautement statistiquement significative (p<0.0001). Dans le troisième patient à 0,4 mg/kg dont la biopsie après traitement était goujon-dose obtenue de 7 jours, il n'y avait aucune augmentation détectable du produit de clivage prévu de VEGF comparé à la biopsie de pré-dose. Ce 5' positif des caractéristiques de RACE des biopsies humaines fournissent clairement la preuve pour RNAi chez l'homme suivant la gestion systémique du siRNA (LNP) nanoparticle-préparé par lipide.

Le « accomplissement de ces résultats est très important pour les efforts généraux de thérapeutique de RNAi d'Alnylam, et a beaucoup d'implications. D'abord, nous avons pu mesurer les niveaux significatifs de tissu humain des siRNAs aux concentrations qui dépassent notre 1 niveau cible de ng/g qui est associé au gène cible efficace amortissant dans des modèles animaux précliniques. Plus d'une manière primordiale, nous avons expliqué l'épreuve du mécanisme de RNAi chez l'homme avec la distribution de LNP des siRNAs, une étape importante dans la traduction humaine générale de la thérapeutique de RNAi, » a dit John Maraganore, Ph.D., Président Directeur Général d'Alnylam. « Pendant que cette plate-forme systémique de la distribution est utilisée dans notre pipeline des programmes cliniques et de développement-étape, nous croyons que nous avons maintenant rendu un saut important avant en avançant la thérapeutique de RNAi aux patients. »

Source:

Alnylam Pharmaceuticals