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Alnylam presenta a fase I di ALN-VSP i risultati di prova per il cancro di fegato

Alnylam Pharmaceuticals, Inc., una società principale di terapeutica di RNAi, oggi presentata i nuovi dati clinici dal suo ALN-VSP sincronizza la prova del cancro di fegato di I in una presentazione al Dana-Farber Cancer Institute a Boston. I risultati dall'analisi molecolare della biopsia umana campiona il risultato indicato dei livelli farmacologicamente pertinenti della droga del siRNA in tessuti. Inoltre, facendo uso ad una di una tecnica basata a reazione della catena altamente (PCR) precisa della polimerasi conosciuta come 5' - l'amplificazione rapida delle estremità del cDNA (5' - CORSA), l'analisi dei campioni di tessuto umani ha mostrato la prova di fenditura RNAi-mediata del mRNA dell'obiettivo e così RNAi nell'uomo con il RNAi sistematicamente consegnato terapeutico. Questi risultati forniscono il proof of concept umano significativo per gli sforzi di Alnylam nell'avanzamento della terapeutica di RNAi ai pazienti.

“Questi dati forniscono la prova concludente che RNAi può essere sfruttato nell'uomo e, come tale, per rappresentare una pietra miliare notevole ed importante nell'avanzamento di terapeutica di RNAi come una nuova classe potenziale di medicine,„ ha detto lo Sharp di Phillip, il Ph.D., professore dell'istituto, l'istituto di Koch per ricerca sul cancro integrante, il MIT ed il presidente del comitato consultivo di Alnylam e di Direttore scientifici di Alnylam. “Applaudo gli scienziati di Alnylam, clinici ed i loro collaboratori per il raggiungimento il questi risultato ed io importanti guardano in avanti ai risultati dei loro sforzi continuati.„

Le biopsie dopo trattamento del tumore da otto pazienti sono state analizzate per i livelli della droga di ALN-VSP. Tutti i campioni di biopsia sono stati ottenuti su base volontaria facendo uso di una procedura CT-guida. Cinque di questi campioni di biopsia sono stati ottenuti dal tumore nel fegato e tre sono stati catturati dal tumore situato fuori del fegato in pazienti che ricevono le dosi di ALN-VSP che varia da 0,4 a 1,25 mg/kg. I due siRNAs che mirano a VEGF e a KSP che comprendono ALN-VSP sono stati individuati in quasi tutti questi campioni di biopsia alle concentrazioni che variano da 0,3 ad un tessuto di 142 ng/g. Questi livelli di siRNA sono farmacologicamente pertinenti poiché negli studi preclinici con i siRNAs sistematicamente consegnati, un livello del tessuto di 1 ng/g è stato indicato per essere associato con fare tacere del gene dell'obiettivo di 50% (Landesman et al., silenzio, 1:16, 2010).

RNAi è un trattamento enzimatico cellulare endogeno con cui i siRNAs mediano la fenditura sequenza-dipendente dei mRNAs dell'obiettivo; la fenditura dell'obiettivo mRNA è altamente precisa, accadendo esattamente 10 posizioni del nucleotide dal 5' - estremità del filo antisenso del siRNA. Per stabilire RNAi-ha mediato gli effetti in vivo, 5' CORSA è stato stabilito come metodo robusto per la rilevazione dei prodotti di fenditura specifici di farmacologia del siRNA nei modelli animali preclinici (Soutschek et al., natura, 432: 173-8, 2004; Zimmermann et al., natura, 441: 111-4, 2006). Come a tecnica basata a PCR, 5' CORSA non è una misura quantitativa; un risultato positivo conferma semplicemente che c'è prova di fenditura RNAi-mediata del mRNA dell'obiettivo.

Come corrente analizzato, tre pazienti hanno avuti biopsie che erano di qualità sufficiente per permettere 5' accecato l'analisi della CORSA per l'obiettivo mRNA di VEGF che segue la prima dose di ALN-VSP; le analisi supplementari sono in corso. Tutti e tre i campioni di biopsia provenivano dal gruppo della dose di 0,4 mg/kg ed i campioni dopo trattamento di biopsia sono stati compresi il fegato di normale di 100% - di 80%. In due pazienti di cui le biopsie dopo trattamento sono state eseguite i due giorni dopo il dosaggio, il 5' analisi della CORSA combinata con in profondità l'ordinamento ha mostrato che quei circa 27% e 29% di tutti i frammenti VEGF-derivati del mRNA ha corrisposto esattamente al prodotto di fenditura RNAi-mediato preveduto basato sulla sequenza del siRNA di VEGF. Al contrario, una biopsia della pre-dose disponibile per uno di quei pazienti ha contenuto soltanto circa 1% ha predetto il prodotto di fenditura di VEGF e l'analisi dei campioni normali contati del tumore e del fegato dai pazienti non trattati ha mostrato un livello di sfondo di soltanto 0,1% - 0,7%. Confrontato a questi bassi livelli di sfondo, la quantità di prodotto di fenditura preveduto di VEGF nelle due biopsie dopo trattamento era altamente statisticamente significativa (p<0.0001). Nel terzo paziente a 0,4 mg/kg di cui la biopsia dopo trattamento era una post-dose ottenuta dai 7 giorni, non c'era aumento rilevabile nel prodotto di fenditura preveduto di VEGF confrontato alla biopsia della pre-dose. Questo 5' positivo dati della CORSA dalle biopsie umane fornisce la chiara prova per RNAi nell'uomo che segue l'amministrazione sistematica di siRNA (LNP) nanoparticella-formulato lipido.

“Il risultato di questi risultati è molto importante per gli sforzi globali di terapeutica del RNAi di Alnylam ed ha molte implicazioni. In primo luogo, abbiamo potuti quantificare i livelli umani significativi del tessuto di siRNAs alle concentrazioni che superano il nostro 1 livello previsto di ng/g che è associato con l'efficace gene dell'obiettivo che fa tacere nei modelli animali preclinici. Più d'importanza, abbiamo dimostrato la prova del meccanismo di RNAi nell'uomo con la consegna di LNP dei siRNAs, una pietra miliare importante nella traduzione umana globale di terapeutica di RNAi,„ ha detto John Maraganore, il Ph.D., direttore generale di Alnylam. “Mentre questa piattaforma sistematica della consegna è impiegata nella nostra conduttura dei programmi della sviluppo-fase e clinici, crediamo che ora abbiamo reso un salto importante di andata nell'avanzamento della terapeutica di RNAi ai pazienti.„

Source:

Alnylam Pharmaceuticals