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Alnylam apresenta-me a fase de ALN-VSP os resultados experimentais para o cancro do fígado

Alnylam Fármacos, Inc., uma empresa principal da terapêutica de RNAi, apresentada hoje dados clínicos novos de seu ALN-VSP põe em fase a experimentação do cancro do fígado de I em uma apresentação no Dana-Farber Cancer Institute em Boston. Os resultados da análise molecular da biópsia humana provam a realização mostrada de níveis farmacològica relevantes da droga do siRNA nos tecidos. Além, usar uma corrente altamente precisa da polimerase (PCR) reacção-baseou a técnica conhecida como 5' - a amplificação rápida das extremidades do cDNA (5' - RAÇA), análise de amostras de tecido humanas mostrou a prova da segmentação RNAi-negociada do mRNA do alvo, e assim o RNAi no homem com o RNAi sistemàtica entregado terapêutico. Estes resultados fornecem a prova de conceito humana significativa para os esforços de Alnylam em avançar a terapêutica de RNAi aos pacientes.

“Estes dados fornecem a prova concludente que RNAi pode ser aproveitado no homem e, como tal, para representar um marco miliário notável e importante no avanço da terapêutica de RNAi como uma classe nova potencial de medicinas,” disse o Sharp de Phillip, o Ph.D., o professor do instituto, o instituto de Koch para a investigação do cancro Integrative, o MIT, e o presidente do conselho consultivo de Alnylam e do director científicos de Alnylam. “Eu aplaudo cientistas de Alnylam, clínicos, e seus colaboradores para alcançar-me estes realização e importantes olham para a frente aos resultados de seus esforços continuados.”

as biópsias do tumor do Cargo-tratamento de oito pacientes foram analisadas para níveis da droga de ALN-VSP. Todas as amostras da biópsia foram obtidas voluntariamente usando um procedimento CT-guiado. Cinco destas amostras da biópsia foram obtidas do tumor no fígado e três foram tomados do tumor encontrado fora do fígado nos pacientes que recebem doses de ALN-VSP que varia de 0,4 a 1,25 mg/kg. Os dois siRNAs que visam VEGF e KSP que compreendem ALN-VSP foram detectados em quase todas estas amostras da biópsia nas concentrações que variam de 0,3 ao tecido de 142 ng/g. Estes níveis de siRNA são farmacològica relevantes desde que em estudos pré-clínicos com siRNAs sistemàtica entregados, um nível do tecido de 1 ng/g foi mostrado para ser associado com o silêncio do gene do alvo de 50% (Landesman e outros, silêncio, 1:16, 2010).

RNAi é um processo enzimático celular endógeno por meio de que os siRNAs negociam a segmentação seqüência-dependente de mRNAs do alvo; a segmentação do alvo mRNA é altamente precisa, ocorrendo exactamente 10 posições do nucleotide do 5' - extremidade da costa antisentido do siRNA. A fim estabelecer RNAi-negociou efeitos in vivo, 5' RAÇA foi estabelecido como um método robusto para detectar os produtos de segmentação específicos da farmacologia do siRNA em modelos animais pré-clínicos (Soutschek e outros, natureza, 432: 173-8, 2004; Zimmermann e outros, natureza, 441: 111-4, 2006). Como uma técnica PCR-baseada, 5' RAÇA não são uma medida quantitativa; um resultado positivo confirma simplesmente que há uma evidência da segmentação RNAi-negociada do mRNA do alvo.

Como analisado actualmente, três pacientes tiveram as biópsias que eram da suficiente qualidade para permitir 5' cegado análise da RAÇA para o alvo mRNA de VEGF que segue a primeira dose de ALN-VSP; as análises adicionais são em curso. Todas as três amostras da biópsia eram do grupo da dose de 0,4 mg/kg, e as amostras da biópsia do cargo-tratamento foram compreendidas do fígado do normal de 80% a de 100%. Em dois pacientes cujo o cargo-tratamento faz a biópsia foram executados dois dias após a dose, o 5' ensaio da RAÇA combinado com profundamente arranjar em seqüência mostrado esses aproximadamente 27% e 29% de todos os fragmentos VEGF-derivados do mRNA correspondeu exactamente ao produto de segmentação RNAi-negociado previsto baseado na seqüência do siRNA de VEGF. Pelo contraste, uma biópsia da pre-dose disponível para um daqueles pacientes conteve somente aproximadamente 1% previu o produto de segmentação de VEGF, e a análise de amostras normais depositadas do fígado e do tumor dos pacientes não tratados mostrou um nível de fundo de somente 0,1% a 0,7%. Comparado a estes baixos níveis de fundo, a quantidade de produto de segmentação previsto de VEGF nas duas biópsias do cargo-tratamento era altamente estatìstica significativa (p<0.0001). No terceiro paciente em 0,4 mg/kg cuja a biópsia do cargo-tratamento era cargo-dose obtida de 7 dias, não havia nenhum aumento detectável no produto de segmentação previsto de VEGF comparado à biópsia da pre-dose. Este 5' positivo dados da RAÇA das biópsias humanas fornecem a evidência clara para RNAi no homem que segue a administração sistemática do siRNA (LNP) nanoparticle-formulado lipido.

A “realização destes resultados é muito importante para esforços totais da terapêutica do RNAi de Alnylam, e tem muitas implicações. Primeiramente, nós pudemos determinar níveis humanos significativos do tecido de siRNAs nas concentrações que excedem nosso 1 nível de alvo de ng/g que é associado com o gene eficaz do alvo que silencia em modelos animais pré-clínicos. Mais importante, nós demonstramos a prova do mecanismo de RNAi no homem com entrega de LNP dos siRNAs, um marco miliário importante na tradução humana total de terapêutica de RNAi,” disse John Maraganore, Ph.D., director geral de Alnylam. “Enquanto esta plataforma sistemática da entrega é empregada em nosso encanamento de programas clínicos e da revelação-fase, nós acreditamos que nós temos feito agora um pulo principal dianteiro em avançar a terapêutica de RNAi aos pacientes.”

Source:

Alnylam Pharmaceuticals