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La droga del prototipo ferma GVHD nei modelli del mouse di trapianto del midollo osseo

Una droga del prototipo già indicata per tenere la promessa per il trattamento dei disordini autoimmuni gradisce il lupus, artrite e gli arresti di psoriasi hanno stabilito la malattia del trapianto contro l'ospite (GVHD) nei modelli del mouse di trapianto del midollo osseo, della ricerca all'università del Michigan e dell'università di manifestazioni di Florida.

La ricerca, pubblicata nell'emissione del 26 gennaio della medicina di traduzione di scienza, egualmente offre le nuove comprensioni in come le celle che causano GVHD ed altri disturbi immunitari fanno adenosine-5'-triphosphate (trifosfato di adenosina), l'uso delle pile a combustibile sopravvivere ed espletare alle loro funzioni prescritte. Questi risultati sfidano un modello di lunga durata di come le celle attivate del sistema immunitario fanno il trifosfato di adenosina, aprente la porta affinchè gli approcci fondamentalmente nuovi combattano le malattie immuni.

Il midollo osseo è il tessuto molle che aiuta i globuli del modulo, compreso i globuli bianchi che combattono la malattia e l'infezione. Il trapianto del midollo osseo è una procedura di salvataggio seguita per trattare le malattie una volta ha pensato incurabile, compreso la leucemia, l'anemia aplastica, la malattia di Hodgkin, il mieloma multiplo, i disordini di immunodeficienza ed alcuni tumori solidi. Durante il che cosa è conosciuto come trapianto allogeneic del midollo osseo, le cellule staminali in buona salute del midollo osseo da un donatore sono fatte una trasfusione in un paziente, sostituendo il midollo che non sta funzionando correttamente o si è distrutto tramite la chemioterapia o la radiazione.

Il nuovo midollo osseo erogatore deve abbinare precisamente il trucco genetico del proprio midollo del paziente. Se il midollo osseo del donatore non è abbinato perfettamente, come è spesso il caso, può percepire l'organismo del paziente mentre materiale non Xeros da attaccare e distruggere. Questa circostanza, conosciuta come GVHD, è spesso pericolosa e notevolmente limita l'uso di trapianto allogeneic del midollo osseo.

Corrente, i destinatari allogeneic del trapianto del midollo osseo sono dati le droghe che sopprimono il sistema immunitario per diminuire gli effetti di GVHD. In molti casi, queste droghe sono semplicemente inefficaci all'impedire o a trattare GVHD. Egualmente causano gli effetti secondari seri, come l'abbassamento della resistenza di una persona all'infezione e rendere le infezioni più difficili trattare.

Nel lavoro recente, un gruppo di ricerca piombo dai docenti Gary Glick di U-M e James Ferrara hanno provato un composto chiamato Bz-423 in parecchi modelli del mouse di trapianto del midollo osseo. Un cugino chimico dei farmaci di anti-ansia quali valium e Xanax, Bz-423 provoca una catena degli eventi che i risultati in un tipo di morte delle cellule hanno chiamato apoptosis in cellule T erogarici, le celle immuni che causano GVHD.

“Stiamo lavorando alla chimica ed alla biologia di Bz-423 per parecchi anni ed abbiamo identificato a cui lega e come funziona in celle, abbiamo detto Glick, che è il professore di Werner E. Bachmann Collegiate di chimica e un professore della biochimica. “Bz-423 gestisce un enzima in questione nel metabolismo e perché il nostro lavoro precedente con lupus ha indicato che gli obiettivi composti checausano le celle senza nuocere alle celle normali, quella piombo noi credere ci possono essere differenze nel metabolismo fra le celle immuni normali e malattia-causanti.„

I ricercatori hanno rivolto la loro attenzione a GVHD perché è un problema di salute importante ed anche perché nei modelli animali, malattia-causante le celle possono facilmente essere distinti dalle celle normali. Come sospettato, hanno trovato che le celle di T della canaglia coinvolgere in GVHD differiscono metabolicamente dai globuli bianchi normali.

“Le celle fanno l'energia con uno di due trattamenti: glicolisi o fosforilazione ossidativa,„ Glick ha detto. “Altri hanno indicato che le celle di T normali, che sono importanti per i batteri ed i virus combattenti, usano la glicolisi. Tuttavia, abbiamo scoperto che quello malattia-causa a celle di T l'uso fosforilazione ossidativa.„ Inoltre, le celle di T aberranti hanno diminuito i livelli di antiossidanti.

“Questa combinazione di antiossidanti in diminuzione e di fosforilazione ossidativa sembra essere i beni unici delle celle di T patogene, confrontati ai globuli bianchi normali, alle celle del cuore, alle cellule cerebrali e ad altri somatociti,„ Glick ha detto. Il profilo metabolico insolito di troublemaking le celle di T fornisce la base per l'ottimizzazione selettiva dalle droghe come Bz-423 che modulano il metabolismo.

“Bz-423 fornisce un molto di più alto livello di selettività per fare tacere le celle malattia-causanti che è veduto con le droghe immunosopressive usate tipicamente per le malattie come GVHD,„ Glick ha detto. Negli esperimenti descritti nel documento, nel GVHD arrestato Bz-423 in mouse selettivamente uccidendo malattia-causando le celle di T, senza gli effetti contrari su successo normale del trapianto del midollo osseo o delle cellule.

“Ora che abbiamo fatto queste osservazioni circa il ruolo di metabolismo in immunologia, specialmente poichè si riferisce alla malattia, là siamo molto più lavoro da fare per imparare perché queste differenze si presentano in celle malate,„ Glick abbiamo detto. “Capendo che dovrebbe rivelare altri modi intervenire dal punto di vista terapeutico.„

La ricerca sui composti con i simili beni a Bz-423 è in corso a Lycera Corp., Plymouth, a società basata a Michigan che Glick ed il professore associato di U-M dell'ostetricia e della ginecologia Anthony Opipari hanno fondato nel 2006.

“Lycera sta avanzando verso i test clinici con le molecole che gestiscono lo stesso enzima cellulare di Bz-423, ma che hanno migliore droga come i beni, compreso biodisponibilità orale,„ Glick ha detto.

Source:

University of Michigan and the University of Florida