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A droga do protótipo para GVHD em modelos do rato da transplantação da medula

Uma droga do protótipo já mostrada para manter a promessa para tratar desordens auto-imunes gosta do lúpus, artrite e as paradas da psoríase estabeleceram a doença do enxerto-contra-anfitrião (GVHD) em modelos do rato da transplantação da medula, da pesquisa na Universidade do Michigan e da universidade de mostras de Florida.

A pesquisa, publicada na introdução do 26 de janeiro da medicina Translational da ciência, igualmente oferece introspecções novas em como as pilhas que causam GVHD e outras desordens imunes fazem adenosine-5'-triphosphate (ATP), o uso das células combustíveis sobreviver e realizar a suas funções prescritas. Estes resultados desafiam um modelo de longa data de como as pilhas ativadas do sistema imunitário fazem o ATP, abrindo a porta para que as aproximações fundamental novas combatam doenças imunes.

A medula é o tecido macio que ajuda os glóbulos do formulário, incluindo as pilhas brancas que lutam a doença e a infecção. A transplantação da medula é um procedimento do salvamento usado para tratar doenças pensou uma vez incurável, incluindo a leucemia, a anemia não plástica, a doença de Hodgkin, o mieloma múltiplo, as desordens da deficiência imune, e alguns tumores contínuos. Durante o que é sabida como a transplantação allogeneic da medula, as células estaminais saudáveis da medula de um doador são feitas transfusão em um paciente, substituindo a abóbora que não está trabalhando correctamente nem foi destruída pela quimioterapia ou pela radiação.

A medula fornecedora nova deve precisamente combinar a composição genética de própria abóbora do paciente. Se a medula do doador não é combinada perfeitamente, como é frequentemente o caso, pode perceber o corpo do paciente enquanto material estrangeiro a ser atacado e destruído. Esta circunstância, conhecida como GVHD, é frequentemente risco de vida e limita extremamente o uso da transplantação allogeneic da medula.

Actualmente, os receptores allogeneic da transplantação da medula são dados as drogas que suprimem o sistema imunitário a fim diminuir os efeitos de GVHD. Em muitos casos, estas drogas são simplesmente ineficazes em impedir ou em tratar GVHD. Igualmente causam efeitos secundários sérios, tais como a redução da resistência de uma pessoa à infecção e a factura de infecções mais difíceis tratar.

Na nova obra, uma equipa de investigação conduzida por membros da faculdade Gary Glick do U-M e James Ferrara testaram um composto chamado Bz-423 em diversos modelos do rato da transplantação da medula. Um primo químico de medicamentações da anti-ansiedade tais como o Valium e o Xanax, Bz-423 ajusta-se fora de uma corrente de eventos que os resultados em um tipo de morte celular chamaram apoptosis nas T-pilhas fornecedoras, as pilhas imunes que causam GVHD.

“Nós temos trabalhado na química e na biologia de Bz-423 para diversos anos, e identificamos o que liga e como trabalha nas pilhas, dissemos Glick, que é o professor de Werner E. Bachmann Escolar da química e um professor da química biológica. “Bz-423 controla uma enzima envolvida no metabolismo, e porque nossos trabalhos anteriores com lúpus mostraram que os alvos compostos quecausam pilhas sem prejudicar pilhas normais, de que nos conduziram acreditar pode haver umas diferenças no metabolismo entre pilhas imunes normais e doença-causando.”

Os pesquisadores giraram sua atenção a GVHD porque é um problema médico importante e igualmente porque nos modelos animais, doença-causando pilhas podem facilmente ser distintos das pilhas normais. Como suspeitado, encontraram que as pilhas de T do trapaceiro envolvidas em GVHD diferem metabòlica dos glóbulos brancos normais.

As “pilhas fazem a energia com um de dois processos: glicólise ou fosforilação oxidativo,” Glick disse. “Outro mostraram que as pilhas de T normais, que são importantes para as bactérias e vírus de combate, usam a glicólise. Contudo, nós encontramos aquele doença-causar a uso das pilhas de T a fosforilação oxidativo.” Além, as pilhas de T aberrantes reduziram níveis de antioxidantes.

“Esta combinação de antioxidantes e de fosforilação oxidativo diminuídos parece ser uma propriedade original de pilhas de T patogénicos, comparada aos glóbulos brancos normais, às pilhas do coração, aos neurónios e às outras pilhas de corpo,” Glick disse. O perfil metabólico incomum de troublemaking pilhas de T fornece a base para a escolha de objectivos selectiva por drogas como Bz-423 que modulam o metabolismo.

“Bz-423 fornece muito de mais alto nível da selectividade silenciando pilhas decausa do que é visto com as drogas immunosuppressive usadas tipicamente para doenças como GVHD,” Glick disse. Nas experiências descritas no papel, no GVHD prendido Bz-423 nos ratos selectivamente matando doença-causando pilhas de T, sem efeitos adversos no sucesso normal da transplantação das pilhas ou da medula.

“Agora que nós fizemos estas observações sobre o papel do metabolismo na imunologia, particularmente como se relaciona à doença, há muito mais trabalho a ser feito para aprender porque estas diferenças ocorrem em pilhas doentes,” Glick disse. “Compreendendo que deve revelar outras maneiras de intervir terapêutica.”

A pesquisa sobre compostos com propriedades similares a Bz-423 é em curso em Lycera Corp., Plymouth, a empresa Michigan-baseada que Glick e o professor adjunto do U-M da obstetrícia e ginecologia Anthony Opipari fundaram em 2006.

“Lycera está movendo-se para ensaios clínicos com moléculas que controlam a mesma enzima celular que Bz-423, mas que tenha a melhor droga como as propriedades, incluindo a disponibilidade biológica oral,” Glick disse.

Source:

University of Michigan and the University of Florida