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La droga del prototipo para GVHD en modelos del ratón del trasplante de la médula

Una droga del prototipo mostrada ya para mantener la promesa para tratar desordenes autoinmunes tiene gusto del lupus, artritis y los altos del psoriasis establecieron enfermedad del injerto-comparado con-ordenador principal (GVHD) en modelos del ratón del trasplante de la médula, de la investigación en la Universidad de Michigan y de la universidad de las demostraciones de la Florida.

La investigación, publicada en la aplicación del 26 de enero el remedio de translación de la ciencia, también ofrece nuevos discernimientos en cómo las células que causan GVHD y otros desordenes inmunes hacen adenosine-5'-triphosphate (ATP), el uso de las pilas de combustible de sobrevivir y de realizar sus funciones prescritas. Estas conclusión desafían un prolongado modelo de cómo las células activadas del sistema inmune hacen el ATP, abriendo la puerta para que fundamental las nuevas aproximaciones combate enfermedades inmunes.

La médula es el tejido suave que ayuda a los glóbulos de la forma, incluyendo las células blancas que luchan enfermedad y la infección. El trasplante de la médula es un procedimiento salvavidas usado para tratar enfermedades pensó una vez incurable, incluyendo leucemia, anemia aplástica, linfoma de Hodgkin, mieloma múltiple, desordenes de la deficiencia inmune, y algunos tumores sólidos. Durante qué se conoce como trasplante allogeneic de la médula, hacen una trasfusión a las células madres sanas de la médula de un donante en un paciente, reemplazando el tuétano que no está trabajando correctamente ni ha sido destruido por la quimioterapia o la radiación.

La nueva médula dispensadora de aceite debe igualar exacto el maquillaje genético del propio tuétano del paciente. Si la médula del donante no se iguala perfectamente, al igual que a menudo el caso, puede percibir a la carrocería del paciente mientras que material no nativo que se atacará y destruido. Esta condición, conocida como GVHD, es a menudo peligrosa para la vida y limita grandemente el uso del trasplante allogeneic de la médula.

Actualmente, dan los beneficiarios allogeneic del trasplante de la médula las drogas que suprimen el sistema inmune para aminorar los efectos de GVHD. En muchos casos, estas drogas son simple ineficaces en la prevención o tratar de GVHD. También causan efectos secundarios serios, tales como bajar la resistencia de una persona a la infección y fabricación de infecciones más difíciles tratar.

En la nueva obra, un equipo de investigación llevado por los miembros del profesorado Gary Glick del U-M y James Ferrara probaron una composición llamada Bz-423 en varios modelos del ratón del trasplante de la médula. Un primo químico de las medicaciones de la anti-ansiedad tales como valium y Xanax, Bz-423 fija de una cadena de las acciones que los resultados en un tipo de muerte celular llamaron apoptosis en las T-células dispensadoras de aceite, las células inmunes que causan GVHD.

“Hemos estado trabajando en la química y la biología de Bz-423 por varios años, y hemos determinado a lo que ata y cómo trabaja en células, dijimos a Glick, que es el profesor de Werner E. Bachmann Collegiate de la química y profesor de la química biológica. “Bz-423 controla una enzima implicada en metabolismo, y porque nuestro trabajo previo con lupus mostró que los objetivos compuestos enfermedad-que causaban las células sin dañar las células normales, de que nos llevaron a creer puede haber diferencias en metabolismo entre las células inmunes normales y enfermedad-que causan.”

Los investigadores giraron su atención a GVHD porque es un problema médico importante y también porque en los modelos animales, enfermedad-causando las células pueden fácilmente ser distinguidos de las células normales. Según lo sospechado, encontraron que las células de T del granuja implicadas en GVHD difieren metabólico de los glóbulos blancos normales.

Las “células hacen energía con uno de dos procesos: glicolisis o fosforilación oxidativa,” Glick dijo. “Otros han mostrado que las células de T normales, que son importantes para las bacterias y los virus que luchan, utilizan glicolisis. Sin embargo, encontramos eso el enfermedad-causar uso de las células de T de la fosforilación oxidativa.” Además, las células de T aberrantes han reducido niveles de antioxidantes.

“Esta combinación de antioxidantes disminuidos y de la fosforilación oxidativa parece ser una propiedad única de las células de T patógenas, comparada a los glóbulos blancos normales, a las células del corazón, a las neuronas y a otras células de carrocería,” Glick dijo. El perfil metabólico inusual de troublemaking las células de T ofrece la base para el alcance selectivo por las drogas como Bz-423 que modulen metabolismo.

“Bz-423 ofrece un mucho de alto nivel de la selectividad para imponer silencio a las células enfermedad-que causan que se ve con las drogas inmunosupresivas usadas típicamente para las enfermedades como GVHD,” Glick dijo. En los experimentos descritos en el papel, el GVHD arrestado Bz-423 en ratones selectivamente matando enfermedad-causando las células de T, sin efectos nocivos sobre las células normales o el éxito del trasplante de la médula.

“Ahora que hemos hecho estas observaciones sobre el papel del metabolismo en inmunología, determinado pues se relaciona con la enfermedad, allí somos mucho más trabajo que se hará para aprender porqué estas diferencias ocurren en células enfermas,” a Glick dijimos. “Entendiendo que debe revelar otras maneras de intervenir terapéutico.”

La investigación sobre composiciones con las propiedades similares a Bz-423 está en curso en Lycera Corp., Plymouth, la compañía Michigan-basada que Glick y el profesor adjunto del U-M de obstetricia y ginecología Anthony Opipari fundaron en 2006.

“Lycera se está moviendo hacia juicios clínicas con las moléculas que controlan la misma enzima celular que Bz-423, pero que tengan mejor droga como propiedades, incluyendo biodisponibilidad oral,” Glick dijo.

Source:

University of Michigan and the University of Florida