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La disattivazione di proteina CRTC1 aumenta la durata della vita

La prova sostanziale suggerisce che la durata della vita sia aumentata se un organismo limita la sua assunzione quotidiana di caloria, un regime spartano che alcune dicono che gli impianti appena facendo la vita sembrano più lungamente. Un gruppo degli scienziati dall'istituto di Salk degli studi biologici ha scoperto un'opzione molecolare lanciata da fame che potrebbe non solo rendere la longevità più appetitosa ma identificare gli obiettivi della droga per i pazienti con le malattie in relazione con l'invecchiamento quale tipo il diabete o cancro di II.

Nell'emissione del 17 febbraio 2011 del ricercatore Andrew Dillin, il Ph.D., un professore associato di Howard Hughes Medical Institute della natura nello scienziato in anticipo Reuben Shaw, il Ph.D., un assistente universitario di carriera di Howard Hughes Medical Institute di biologia cellulare e molecolare del laboratorio e nel laboratorio di biologia cellulare e molecolare e nel laboratorio di Dulbecco per ricerca sul cancro, riferisca per la prima volta che la disattivazione di una proteina chiamata CRTC1 in ascaridi aumenta la loro durata della vita, molto probabilmente mediante gli effetti della restrizione di caloria.

Precedentemente, i ricercatori hanno conosciuto la longevità promossa fame attivando un enzima chiamato AMPK, che percepisce che l'alimento è insufficiente e spinge le celle in uno stato di energia bassa. “Abbiamo saputo che AMPK era un sensore importante di energia ma non ha conosciuto cui stava parlando con,„ dice Dillin, uno di due autori senior dello studio. “Il nostro scopo era di capire i circuiti genetici che hanno registrato quella risposta.„

Per definire i circuiti, Dillin, che studia l'invecchiamento facendo uso dei elegans di Ceanorhabditis dell'ascaride come sistema-modello, ha unito le forze con Shaw, che ha avuto un interesse a lungo termine nel ruolo di AMPK nel metabolismo mammifero. “Era chiaro che una via che ha coordinato il metabolismo con la crescita in risposta alle sostanze nutrienti era segnalazione di AMPK,„ dice Shaw. “Gli studi egualmente avevano suggerito che AMPK potrebbe regolamentare la durata della vita in vermi. Che cosa non è stato conosciuto era che cosa scompone a valle di AMPK ha mediato quegli effetti.„

Hanno cercato insieme il genoma dei elegans di Caenorhabditis gli obiettivi probabili di AMPK ed identificato l'una codifica sospetta una proteina ha chiamato CRTC1, che è stato espresso allo stesso tempo e posto come AMPK.

Per determinare se CRTC1 svolgesse qualunque ruolo nella durata della vita, il gruppo ha alimentato a vermi un RNA inibitorio costruito per vuotarli di proteina CRTC1. Quando hanno misurato la durata della vita-normale dei vermi circa 3 settimana-hanno trovato che i vermi hanno alimentato il RNA anti-CRTC1 hanno vissuto un 40% enorme più lungo, suggerendo che AMPK ritardasse l'invecchiamento contrapponendosi all'attività CRTC1.

Il gruppo poi ha mostrato come AMPK fa tacere CRTC1. AMPK è una chinasi, un enzima che modifica l'attività di altre proteine decorandole con i gruppi chimici del fosfato. Il gruppo ha trovato che AMPK ha disattivato CRTC1 aggiungendo i fosfati ad una regione specifica della proteina CRTC1, un effetto equivalente ad eliminare CRTC1 complessivamente.

Inoltre, quando i vermi sono stati alimentati un RNA inibitorio che li vuota di un enzima che sfronda i fosfati CRTC1, hanno vissuto più lungamente, mostrando quei AMPK e lopper-noti agli scienziati come calcineurin-determinano durata della vita gestendo le dimensioni a cui CRTC1 è fosforilato. Infatti, il laboratorio di Dillin precedentemente aveva identificato il calcineurin come regolatore di invecchiamento in uno studio più iniziale ma non hanno conosciuto l'obbiettivo chiave di che calcineurin era.

“Che cosa abbiamo identificato è un'opzione binaria che gira il trattamento di invecchiamento in funzione e a riposo,„ dice Dillin, riferentesi agli effetti in opposizione di AMPK e del calcineurin su CRTC1. “L'invecchiamento è un fattore di rischio per una serie di patologico condizione-se poteste trovare un modo gestire questa opzione che potreste migliorare una pletora di malattie relative all'età.„

Le buone notizie per l'hamburger e la folla delle fritture sono che l'intera via----AMPK, calcineurin e CRTC1----e una miriade di fattori d'interazione può funzionare similmente in vermi ed in esseri umani. Infatti, un partner ben-caratterizzato della proteina di CRTC1 è il regolatore CREB del gene. Il gruppo ha trovato che i vermi che mancano della versione del verme di CREB hanno vissuto più lungamente, simile ai vermi che mancano di CRTC1, suggerente che entrambi i fattori cospirassero contrapporrsi alla longevità.

“CREB è compreso in una serie di fisiologico trattamento-dalla memoria a tossicodipendenza, ad omeostasi di energia,„ dice William Mair, Ph.D., un collega postdottorale nel laboratorio di Dillin ed autore dello studio il primo. “I fattori di CRTC possono regolamentare la capacità di CREB di attivare gli obiettivi specificamente in questione nell'invecchiamento.„

La prova circostanziale già suggerisce che i fattori a valle di AMPK urtino le malattie umane in relazione con l'invecchiamento: entrambe la metformina, ampiamente usata trattare il tipo il diabete di II ed il resveratrol del età-ritardatore, giustificazione dei bevitori del vino rosso la migliore per avere appena un nuovo vetro, è attivata da AMPK.

“Questa via evolutionarily è conservata biochimico-che il singolo sito di fosforilazione sulla proteina CRTC1, che è critica per la longevità in vermi, è conservato come un sito dell'obiettivo di AMPK nei geni di CRTC1-like dai vermi ai mammiferi,„ dice Shaw, suggerendo quello che induce che il sito farmacologicamente sia stato uno scopo degno andare dopo. Questo studio egualmente incastra piacevolmente con una serie di studi di tasto sulla funzione della famiglia di CRTC in mammiferi da Marc Montminy, M.D., Ph.D, un professore nei laboratori delle fondamenta di Clayton per biologia del peptide e un co-author sullo studio corrente.

“Se state parlando del lievito, i vermi, Labradors, o la restrizione scimmia-dietetica del reso è il migliore intervento che abbiamo finora contro i termini relativi all'età come il neurodegeneration, cancro e diabete,„ dice Mair. “Il nostro scopo ora è di usare le informazioni che siamo derivato dagli studi del verme per trovare un modo trattare molte di queste malattie con un richiamo magico.„ Con tutta la fortuna, quel richiamo magico sarà al massimo efficace una volta intrapreso uno stomaco pieno.

Source:

 Salk Institute for Biological Studies