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A desactivação da proteína CRTC1 aumenta o tempo

A evidência substancial sugere que o tempo esteja aumentado se um organismo restringe sua entrada diária da caloria, um regime espartano que alguns digam que os trabalhos apenas fazendo a vida parecem mais por muito tempo. Uma equipe dos cientistas do instituto de Salk de estudos biológicos descobriu um interruptor molecular lançado pela fome que não poderia somente fazer a longevidade mais apetitosa mas para identificar alvos da droga para pacientes com doenças envelhecimento-relacionadas tais como o tipo diabetes ou cancro de II.

Na introdução do 17 de fevereiro de 2011 do investigador Andrew Dillin do Howard Hughes Medical Institute da natureza, Ph.D., um professor adjunto no cientista adiantado Reuben Shaw da carreira molecular e do Howard Hughes Medical Institute da biologia celular do laboratório, e, Ph.D., um professor adjunto no laboratório molecular e de biologia celular e no laboratório de Dulbecco para a investigação do cancro, relate pela primeira vez que a desactivação de uma proteína chamada CRTC1 nas lombrigas aumenta seu tempo, negociando muito provavelmente os efeitos da limitação da caloria.

Previamente, os pesquisadores conheceram a longevidade promovida fome ativando uma enzima chamada AMPK, que detecta que o alimento é escasso e introduz pilhas em um estado de baixa energia. “Nós soubemos que AMPK era um sensor principal da energia mas não conhecia o que falasse,” diz Dillin, um de dois autores superiores do estudo. “Nosso objetivo era compreender os circuitos genéticos que registraram essa resposta.”

Para definir os circuitos, Dillin, que estuda o envelhecimento usando os elegans de Ceanorhabditis da lombriga como um sistema modelo, juntou-se a forças com Shaw, que teve um interesse a longo prazo no papel de AMPK no metabolismo mamífero. “Era claro que um caminho que coordenou o metabolismo com crescimento em resposta aos nutrientes era sinalização de AMPK,” diz Shaw. Os “estudos tinham sugerido igualmente que AMPK pudesse regular o tempo nos sem-fins. O que não foi sabido era o que fatora rio abaixo de AMPK negociou aqueles efeitos.”

Junto procurararam o genoma de elegans de Caenorhabditis por alvos prováveis de AMPK, e identificado uma codificação suspeita uma proteína chamou CRTC1, que foi expressado ao mesmo tempo e lugar como AMPK.

Para determinar se CRTC1 jogou qualquer papel no tempo, a equipe alimentou a sem-fins um RNA inibitório projetado para esgotá-los da proteína CRTC1. Quando mediram o tempo-normal dos sem-fins aproximadamente 3 semana-encontraram que os sem-fins alimentaram o RNA anti-CRTC1 viveram um 40% enorme mais longo, sugerindo que AMPK retardasse o envelhecimento contrariando a actividade CRTC1.

O grupo mostrou então como AMPK silencia CRTC1. AMPK é uma quinase, uma enzima que altere a actividade de outras proteínas decorando as com grupos químicos do fosfato. A equipe encontrou que AMPK desactivou CRTC1 adicionando fosfatos a uma região específica da proteína CRTC1, um efeito equivalente a eliminar CRTC1 completamente.

Igualmente, quando os sem-fins foram alimentados um RNA inibitório que esgota os de uma enzima que podasse os fosfatos CRTC1, viveram mais por muito tempo, mostrando esses AMPK e lopper-sabidos aos cientistas como calcineurin-determinam tempo controlando a extensão a que CRTC1 é phosphorylated. De facto, o laboratório de Dillin tinha identificado previamente o calcineurin como um regulador do envelhecimento em um estudo mais adiantado mas não souberam o alvo chave de que calcineurin era.

“O que nós identificamos é um interruptor binário que desligue o processo do envelhecimento sobre e,” diz Dillin, referindo os efeitos push pull de AMPK e de calcineurin em CRTC1. O “envelhecimento é um factor de risco para um número de patológico condição-se você poderia encontrar uma maneira de controlar este interruptor que você poderia melhorar uma pletora de doenças relativas à idade.”

A boa notícia para o hamburguer e a multidão das fritadas é que o caminho inteiro----AMPK, calcineurin, e CRTC1----e um anfitrião de factores de interacção pode operar-se similarmente nos sem-fins e nos seres humanos. De facto, um sócio bem-caracterizado da proteína de CRTC1 é o regulador CREB do gene. O grupo encontrou que os sem-fins que faltam a versão do sem-fim de CREB viveram mais por muito tempo, similar aos sem-fins que faltam CRTC1, sugerindo que ambos os factores conspirassem contrariar a longevidade.

“CREB é envolvido em uma série de fisiológico processo-da memória à toxicodependência, à homeostase da energia,” diz William Mair, Ph.D., um companheiro pos-doctoral no laboratório de Dillin e autor do estudo primeiro. De “os factores CRTC podem regular a capacidade de CREB para activar os alvos envolvidos especificamente no envelhecimento.”

A prova circunstancial já sugere que factores rio abaixo de doenças humanas envelhecimento-relacionadas do impacto de AMPK: ambo o metformin, amplamente utilizado para tratar o tipo diabetes de II, e o resveratrol do idade-retardador, desculpa dos bebedores do vinho tinto a melhor para ter apenas um mais vidro, é activado por AMPK.

“Este caminho é conservado evolutionarily bioquímico-que o único local da fosforilação na proteína CRTC1, que é crítica para a longevidade nos sem-fins, está conservado como um local do alvo de AMPK em genes de CRTC1-like dos sem-fins aos mamíferos,” diz Shaw, sugerindo isso que induz que o local era farmacològica um valor do objetivo que vai em seguida. Este estudo igualmente ensambla agradàvel com um número de estudos da chave na função da família de CRTC nos mamíferos por Marc Montminy, M.D., Ph.D, um professor nos laboratórios da fundação de Clayton para a biologia do Peptide e um co-autor no estudo actual.

“Se você está falando sobre o fermento, os sem-fins, o Labradors, ou a limitação macaco-dietética do rhesus é a melhor intervenção que nós temos até agora contra condições relativas à idade como o neurodegeneration, cancro e diabetes,” diz Mair. “Nosso objetivo é agora usar a informação que nós nos derivamos dos estudos do sem-fim para encontrar uma maneira de tratar muitas destas doenças com a uma bala mágica.” Com toda a sorte, essa bala mágica será màxima eficaz quando tomada em um estômago completo.

Source:

 Salk Institute for Biological Studies