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La desactivación de la proteína CRTC1 aumenta vida útil

Las pruebas sustanciales sugieren que la vida útil esté aumentada si un organismo restringe su admisión diaria de la caloría, un régimen espartano que algo diga que parecen los trabajos apenas haciendo vida más de largo. Las personas de científicos del instituto de Salk de estudios biológicos han descubierto un interruptor molecular movido de un tirón por el hambre que podría no sólo hacer longevidad más apetitosa sino determinar los objetivos de la droga para los pacientes con enfermedades envejecimiento-relacionadas tales como diabetes tipo II o cáncer.

En la aplicación del 17 de febrero de 2011 el investigador Andrew Dillin, Ph.D., profesor adjunto del Howard Hughes Medical Institute de la naturaleza en el científico temprano Reuben Shaw, Ph.D., profesor adjunto de la carrera del laboratorio molecular y del Howard Hughes Medical Institute de biología celular, y en el laboratorio molecular y de biología celular y el laboratorio de Dulbecco para la investigación de cáncer, denuncie por primera vez que la desactivación de una proteína llamada CRTC1 en ascárides aumenta su vida útil, mediando muy probablemente los efectos de la restricción de la caloría.

Previamente, los investigadores conocían longevidad ascendida hambre activando una enzima llamada AMPK, que detecta que la comida es escasa y activa las células en un estado de energía inferior. “Sabíamos que AMPK era un sensor importante de la energía pero que no conocía con lo que hablaba,” dice a Dillin, uno de dos autores mayores del estudio. “Nuestra meta era entender el conjunto de circuitos genético que registró esa reacción.”

Para definir el conjunto de circuitos, Dillin, que estudia el envejecimiento usando los elegans de Ceanorhabditis del ascáride como un sistema modelo, fuerzas ensambladas con Shaw, que tenía un interés a largo plazo en el papel de AMPK en metabolismo mamífero. “Estaba sin obstrucción que un camino que coordinó metabolismo con incremento en respuesta a los alimentos era transmisión de señales de AMPK,” dice a Shaw. Los “estudios también habían sugerido que AMPK pudo regular vida útil en tornillos sin fin. Qué no era sabida era qué descompone en factores río abajo desde AMPK medió esos efectos.”

Juntos exploraron el genoma de los elegans de Caenorhabditis para los objetivos probables de AMPK, y determinado una codificación sospechada una proteína llamó CRTC1, que fue expresado al mismo tiempo y lugar como AMPK.

Para determinar si CRTC1 desempeñó cualquier papel en vida útil, las personas introdujeron a tornillos sin fin un ARN inhibitorio dirigido para agotarlos de la proteína CRTC1. Cuando midieron la vida útil-normal de los tornillos sin fin cerca de 3 semana-encontraron que vivieron los tornillos sin fin introdujeron el ARN anti-CRTC1 un 40% increíble más largo, sugiriendo que AMPK retarda el envejecimiento poniendo la actividad en contra CRTC1.

El grupo entonces mostró cómo AMPK impone silencio a CRTC1. AMPK es una cinasa, una enzima que modifique la actividad de otras proteínas adornándolas con los grupos químicos del fosfato. Las personas encontraron que AMPK desactivó CRTC1 agregando los fosfatos a una región específica de la proteína CRTC1, un efecto equivalente a eliminar CRTC1 en conjunto.

Asimismo, cuando los tornillos sin fin fueron introducidos un ARN inhibitorio que los agotaba de una enzima que poda los fosfatos CRTC1, vivieron más de largo, mostrando ese AMPK y lopper-sabidos a los científicos como calcineurin-determinan vida útil controlando el fragmento al cual CRTC1 es phosphorylated. De hecho, el laboratorio de Dillin había determinado previamente calcineurin como regulador del envejecimiento en un estudio anterior pero no sabían era el objetivo dominante de qué calcineurin.

“Qué hemos determinado es un interruptor binario que gira el proceso del envejecimiento por intervalos,” dice Dillin, refiriendo a los efectos de movimiento reciproco de AMPK y del calcineurin sobre CRTC1. El “envejecimiento es un factor de riesgo para vario patológico acondicionar-si usted podría encontrar una manera de controlar este interruptor que usted podría mejorar una plétora de enfermedades relativas a la edad.”

Las buenas noticias para la hamburguesa y la muchedumbre de las fritadas son que el camino entero----AMPK, calcineurin, y CRTC1----y un ordenador principal de factores que obran recíprocamente puede operar semejantemente en tornillos sin fin y seres humanos. De hecho, un socio bien-caracterizado de la proteína de CRTC1 es el regulador CREB del gen. El grupo encontró que vivieron los tornillos sin fin que faltaban la versión del tornillo sin fin de CREB más de largo, similar a los tornillos sin fin que faltaban CRTC1, sugiriendo que ambos factores conspiran poner longevidad en contra.

“CREB está implicado en una habitación de proceso-de fisiológico memory a la drogadicción, al homeostasis de la energía,” dice a Guillermo Mair, Ph.D., becario postdoctoral en el laboratorio de Dillin y autor del estudio el primer. Los “factores de CRTC pueden regular la capacidad de CREB de activar los objetivos implicados específicamente en el envejecimiento.”

La prueba circunstancial sugiere ya que los factores río abajo desde enfermedades humanas envejecimiento-relacionadas del impacto de AMPK: ambo el metformin, ampliamente utilizado tratar diabetes tipo II, y el resveratrol del edad-retardador, excusa de los bebedores del vino rojo la mejor para tener apenas un más cristal, es activado por AMPK.

“Este camino evolutionarily se conserva bioquímico-que el único sitio de la fosforilación en la proteína CRTC1, que es crítica para la longevidad en tornillos sin fin, está conservado como un sitio del objetivo de AMPK en genes de CRTC1-like de tornillos sin fin a los mamíferos,” dice a Shaw, sugiriendo eso que induce que el sitio farmacológico fuera una meta digno de ir después. Este estudio también se integra con agradable con varios estudios de la llave en la función de la familia de CRTC en mamíferos de Marc Montminy, M.D., Ph.D, profesor en los laboratorios del asiento de Clayton para la biología del péptido y co-autor en el estudio actual.

“Si usted está hablando la levadura, los tornillos sin fin, Labradors, o la restricción grapa-dietética del macaco de la India es la mejor intervención que tenemos hasta ahora contra condiciones relativas a la edad como el neurodegeneration, cáncer y diabetes,” dice Mair. “Nuestra meta ahora es utilizar la información que hemos derivado de estudios del tornillo sin fin para encontrar una manera de tratar muchas de estas enfermedades con un punto negro mágico.” Con cualquier suerte, ese punto negro mágico será máximo efectivo cuando está tomado en un estómago completo.

Source:

 Salk Institute for Biological Studies