Dois estudos mostram como laminina desempenha um papel central no desenvolvimento do câncer de mama

Laminina, que se pensava ser apenas um suporte estrutural de proteínas no microambiente da mama e outros tecidos epiteliais, é "famosa" por sua forma de cruz-like.

No entanto, laminina é muito mais do que apenas um suporte ao jogador com um "rostinho bonito". Dois estudos liderado por um dos cientistas do mundo câncer de mama têm lugar mostrado como laminina desempenha um papel central no desenvolvimento do câncer de mama, o segundo câncer mais comum e principal causa de morte por câncer segundo entre as mulheres nos Estados Unidos. Em um estudo foi mostrado como laminina influencia a informação genética dentro do núcleo de uma célula. No outro estudo, foi mostrado como a destruição de laminina pode desempenhar um papel negativo nas fases iniciais do desenvolvimento do tumor.

Mina Bissell detém o título de "Distinguished Scientist" com o Departamento de Energia dos EUA (DOE) 's Lawrence Berkeley National Laboratory (Berkeley Lab). Ela mesma é famoso por ter descoberto o papel crítico no desenvolvimento do câncer de mama desempenhado pela matriz extracelular (ECM), a rede de proteínas fibrosas e globulares em torno de uma célula de mama. Sua "dinâmica de reciprocidade" teoria sustenta que o destino das células - se permanecer saudáveis ​​ou se tornam cancerosas - depende de sinais químicos trocados entre o ECM e núcleo de uma célula. Nestes últimos estudos, Bissell e seus colaboradores focados em laminina e suas conexões com duas outras proteínas - actina, uma proteína citoplasmática que tem sido associada a atividades nucleares, e MMP9, uma enzima que é secretada fora das células e é conhecido por quebrar constituintes da MEC.

Laminina e quiescência celular

"Quiescência" é o processo pelo qual uma célula biológica pára de crescer ou se dividir. Este é o oposto de um estado canceroso, em que o crescimento e divisão celular é muitas vezes sem controle. Sinais de laminina-111, uma proteína que ajuda a ECM da célula e sua vara ECM juntos, têm sido associados a quiescência celular, mas o mecanismo era desconhecida. Bissell e pós-doutorado, Virginia Spencer, na Divisão de Berkeley Lab Ciências da Vida, já mostraram que a adição de laminina-111 leva a quietude em células epiteliais de mama através de alterações na actina nuclear.

"Descobrimos que os níveis elevados de laminina-111 actina esgotados nuclear e esta, por sua vez quiescência celular induzida", diz Bissell. "Além disso, este processo pode ser evitado se uma forma de actina que não podem sair do núcleo é introduzido. Nessas condições, as células não param de crescer mesmo na presença de laminina."

Em seu estudo, Bissell e Spencer e seus colegas usaram uma única tridimensional de cultura de células de ensaio desenvolvido por um grupo de pesquisa Bissell, e trabalhou com o rato e células epiteliais mamárias humanas. Através da adição de laminina-111, eles foram capazes de diminuir os níveis de actina nuclear nas culturas de células, o que reduziu a síntese de DNA e transcrição. Quando os níveis de actina nuclear foram deliberadamente sobre-expressos, os efeitos foram revertidos e as células foram impedidos de se tornar inativo, mesmo na presença de laminina-111. Além disso, os altos níveis de actina nuclear foram concentrados nas regiões das células da mama, onde havia pouca ou nenhuma laminina-111. Tomados em conjunto, os resultados implicam laminina-111 como o regulador de actina e actina nuclear nuclear como um importante mediador de quiescência de células epiteliais.

"Em colaboração com o laboratório Ole Petersen, que havíamos encontrado anteriormente que o MEC tecidos de câncer de mama tem uma redução drástica da laminina-111 em comparação com o ECM em torno de uma célula da mama normal, que é rica em laminina-111", Bissell diz . "No entanto, apenas dando laminina de volta para as células do câncer não foi suficiente para torná-los normal para que outros fatores estão claramente envolvidos e também um fator de tais sabemos agora é como laminina-111 e falar actina nuclear uns aos outros!"

Diz Spencer, "O nosso é o primeiro estudo a realmente identificar laminina-111 como o regulador fisiológico da actina nuclear e implica a perda de actina nuclear como um passo fundamental para alcançar quietude ea homeostase da glândula mamária in vivo e na cultura."

Spencer acredita que a interação entre laminina-111 e actina nuclear poderia fornecer um novo alvo para diagnóstico esforços terapêuticos, mas isso vai exigir um estudo mais aprofundado.

"Embora ainda não se determinou se a desregulação dos níveis de organização ou de actina nuclear é responsável pela incapacidade das células malignas para responder ao crescimento inibitória sinais de laminina-111, nosso ponto de resultados preliminares nesta direção", diz ela. "Além disso, as descobertas que laminina-111 expressão é perdido em células mioepiteliais isolado de tumores humanos deve colocar a interação da laminina-111 e as células da mama tumor na vanguarda das investigações futuras."

Um artigo sobre os resultados deste estudo aparece no Journal of Cell Science. O documento é intitulado "O esgotamento de actina nuclear é um importante mediador de quiescência em células epiteliais." Co-autor do papel com Bissell e Spencer foram Sylvain Costes, Jamie Inman, Ren Xu, Chen e James Michael Hendzel.

Laminina, MMP9 e crescimento do tumor

No segundo estudo, que foi relacionada com o papel da laminina-111 em quiescência celular, Bissell e outro grupo de colaboradores examinaram laminina-111 no contexto da matriz metaloproteinase-9 (MMP9), uma enzima zinco-dependentes que desempenha um enorme papel na função do tecido em virtude de sua capacidade de decompor ou degradar muitas das proteínas constituintes da MEC, incluindo laminina-111.

"Organização polarizada em estruturas tridimensionais de tecido define se as células epiteliais são normais ou malignas", diz Bissell. "Temos mostrado que quando MMP9 degrada laminina-111 na ECM, a arquitetura do tecido das células de mama torna-se perdido e proliferação celular é iniciada. Esta é a primeira demonstração de como a degradação da laminina-111 por MMP9 em um contexto fisiológico contribui para progressão do tumor. "

Um artigo sobre os resultados deste estudo apareceu na revista Genes e Desenvolvimento. O documento é intitulado "Raf induzida MMP9 Disrupts arquitetura do tecido das células de mama humano em três dimensões, Cultura e é necessária para o crescimento do tumor in vivo." Co-autor do papel com Bissell foram Alain Beliveau, Joni Mott, Alvin Lo, Emily Chen, Antonius Koller, Paul e John Yaswen Muschler.

Usando um modelo de câncer de mama humano onde as células epiteliais de mama foram cultivadas em três dimensões culturas da membrana basal, uma fina camada de material que envolve ECM mama e tecido glandular outros, Bissell e seus co-autores descobriram que não só a atividade excessiva MMP9 interromper arquitetura do tecido, mas que silenciar MMP9 arquitetura do tecido restaurado e diminuiu a capacidade das células cancerosas humanas besta para formar tumores em camundongos.

"Nós descobrimos que em todas as condições em que as células do tumor poderia ser revertido para um fenótipo normal em nossos ensaios 3D, um romance de sinalização percorrer um caminho de Raf / MEK / ERK proteínas foi responsável por MMP9 atividade nas células tumorais de mama", diz o co -autor Joni Mott, um pesquisador com o grupo Bissell na Divisão de Berkeley Lab Ciências da Vida. "Uma vez MMP9 foi ativado, a proteinase alvo a destruição da laminina-111 dentro da membrana basal."

Laminina-111 na membrana basal, Mott explica, permite que células epiteliais mamárias para estabelecer uma unidade polarizada normais estruturais chamado de "acinus", que é responsável por armazenar o leite e torná-lo disponível para os bebês quando eles mamar.

Em seus genes e do papel de Desenvolvimento, Bissell, Mott e seus co-autores relataram que, quando a integridade da arquitetura do tecido foi comprometida por proteólise laminina, a membrana basal não forneceu os sinais apropriados para conter a proliferação de células epiteliais. O resultado foi uma sinalização da via sustentada Raf / MEK / ERK que leva a continuou MMP9 produção e ruptura adicional da arquitetura do tecido e perda de controle do crescimento celular.

"Este trabalho é particularmente comovente porque fornece potenciais novos alvos terapêuticos para o cancro da mama controlar e revitaliza a possibilidade de segmentação MMPs na terapia do câncer", diz Bissell. "Novas informações sobre como MMPs MMP9 e outros verdadeiramente função pode fornecer altamente específicas e eficazes estratégias terapêuticas para controlar a atividade de MMP em câncer, e em breve poderá levar ao desenvolvimento de tratamentos contra o cancro da novela."

Fonte: DOE / Lawrence Berkeley National Laboratory

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