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O modelo de Zebrafish da melanoma humana revela o gene novo do cancro

Olhando as listras escuras nos zebrafish minúsculos você não pôde esperar que guardaram um indício potencial importante para descobrir um tratamento para a melanoma mortal da doença de pele. Contudo os melanocytes, as mesmas pilhas que são são responsáveis para a pigmentação de listras dos zebrafish e para a cor da pele humana, são igualmente onde a melanoma origina. Craig Ceol, PhD, professor adjunto da medicina molecular na Universidade da Faculdade de Medicina de Massachusetts, e colaboradores em diversas instituições, usou zebrafish para identificar um gene novo responsável para promover a melanoma. Em um papel caracterizado na tampa da introdução do 24 de março da Natureza, o Dr. Ceol e os colegas descrevem o gene depromoção SETDB1.

“Nós soubemos por algum tempo que há um número de genes que são responsáveis para a promoção e o crescimento da melanoma,” disse Ceol, que terminou a pesquisa quando um companheiro pos-doctoral no laboratório do investigador Leonard Zon do Howard Hughes Medical Institute, DM, no Hospital de Crianças Boston. “Com métodos existentes, tinha sido difícil identificar o que aqueles genes são. Desenvolvendo a aproximação nova descrita neste papel, nós podíamos isolar SETDB1 como um daqueles genes.”

Os Casos da melanoma, um formulário agressivo do cancro de pele, estiveram na elevação nos Estados Unidos: em 2009 apenas, 68.000 novos casos foram diagnosticados e 8.700 povos morreram da doença. Embora esclarece menos de 5 por cento de todos os cancros de pele, é responsável para a maioria das mortes dos cancros de pele e tem um prognóstico deficiente quando diagnosticada em suas fases avançadas. Os sinais Adiantados da melanoma incluem mudanças à forma ou à cor de toupeiras existentes ou a aparência de uma protuberância nova em qualquer lugar na pele.

Aproximadamente 60 por cento de casos humanos da melanoma são causados por uma mutação no gene que conduz a proliferação dos melanocytes, as pilhas de BRAF responsáveis para a pigmentação da pele. Porque a mutação de BRAF é encontrada igualmente em toupeiras benignas, os cientistas supor que a única mutação apenas não era suficiente bastante para causar a melanoma. Ceol e os colegas expor para encontrar outros genes implicados nesta doença centrando-se sobre as áreas do genoma que overrepresented em pilhas da melanoma, supor que havia genes nestas regiões que permitiram pilhas de crescer não-verificados, conduzindo aos tumores cancerígenos. Para avaliar genes de uma região overrepresented do cromossoma 1, Ceol criou uma técnica chamada MiniCoopR para entregar os genes do teste, de um a um, aos modelos transgénicos dos zebrafish com a mutação decausa de BRAF. Estes peixes igualmente faltaram o tumor que suprime o gene p53.

“A técnica de MiniCoopR permite que nós construam os melanocytes com o que genes nós queremos,” disse Ceol. “Com ela, nós podemos testar genes individuais colocando os nos melanocytes e observando como aqueles genes afectam o crescimento da melanoma.”

Cuidadosa analisando mais de 2.100 tumores de mais de 3.000 zebrafish, os pesquisadores encontraram que nos peixes com o gene SETDB1, a melanoma aparecida não somente mais cedo, mas cresceu mais rápida e invadida mais profundamente no músculo vizinho e no tecido espinal. Com esta informação nova, os pesquisadores seleccionaram 100 melanoma humanas para o gene SETDB1. Em 70 por cento dos tumores da amostra, SETDB1 estou presente nos níveis elevados, indicando que SETDB1 pode ser envolvido na formação de uma maioria de melanoma humanas.”

A Análise mais aprofundada mostrou que SETDB1 produz uma enzima que girasse outros genes de ligar/desligar e overrepresented em outros formulários do cancro, tais como ovariano, o peito e o cancro do fígado. “É claro que SETDB1 acima-está regulado e que está alterando os níveis de actividade de outros genes,” disse Ceol. “Porque SETDB1 regula diversos genes, nós ainda não conhecemos quais de seus alvos promovem a melanoma.”

Um anormalmente de nível elevado da enzima SETDB1 pode fornecer os clínicos meios de identificar a melanoma antes dos sintomas da experiência dos pacientes. Pode igualmente fornecer um alvo de tentação para a intervenção farmacêutica. As “Enzimas como SETDB1 são particularmente atractivas como alvos da droga porque são tão favoráveis à inibição pelas moléculas pequenas, que poderiam potencial obstruir o cancro que causa a actividade,” disse Ceol.

Source: Universidade da Faculdade de Medicina de Massachusetts