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Le ganetespib et l'elesclomol de présents de Synta étudient des caractéristiques dans le cancer au contact d'AACR

Synta Pharmaceuticals Corp. (NASDAQ : SNTA) a aujourd'hui présenté cinq affiches à l'association américaine pour rencontre annuelle de la cancérologie (AACR) la 102nd. Trois résultats rapportés d'affiches des études du ganetespib (STA-9090), et deux résultats rapportés d'affiches des études d'elesclomol, un inhibiteur de métabolisme de mitochondries de petite molécule.

Ganetespib est un inhibiteur efficace de la protéine 90 (Hsp90) de choc de la chaleur actuel étant étudiée dans une large gamme de tests cliniques, avec plus de 350 patients a traité jusqu'à présent et un essai de la phase 2b/3 dans le non-petit cancer de poumon de cellules (NSCLC) attendu commencer ce quart. Ganetespib est structurellement indépendant des inhibiteurs Hsp90 plus tôt tels que 17-AAG et a montré une activité supérieure à ces agents dans des études précliniques. Dans les tests cliniques, le ganetespib a montré l'activité d'unique-agent en des types de tumeur multiple et une absence des foies sérieux et les toxicités oculaires vues avec d'autres inhibiteurs Hsp90.

« Les résultats présentés aujourd'hui la cloche s'allument davantage sur l'activité intense vue avec le ganetespib dans les modèles précliniques et dans les patients, » a dit Vojo Vukovic, M.D., Ph.D., vice-président principal et médecin-chef, pharmaceutiques de Synta. « L'inhibition simultanée des oncogenes critiques multiples, et l'activité anticancéreuse efficace vue dans le cancer de poumon modélise avec des profils génétiques distincts, propose l'application possible grande pour le ganetespib dans NSCLC. Ces résultats fournissent l'analyse dans notre essai actuel de la phase 2 dans NSCLC, dans lequel un certain nombre de patients qui ont défailli des traitements antérieurs tels que la carboplatine, Taxol, Avastin, Tarceva, et Alimta ont réalisé des réactions ou le rétrécissement objectives durables de tumeur avec le ganetespib d'unique-agent. »

« Les découvertes que le ganetespib peut empêcher des éléments indispensables des mécanismes de réglage aux interruptions de la double-boucle ADN induites par irradiation sont très d'une manière encourageante et proposer l'application possible importante comme radiosensitizer, » M. prolongé Vukovic. « Il y a un besoin imprévisible élevé d'améliorer les résultats de la radiothérapie dans les cancers humains : 50-60 pour cent de tous les malades du cancer reçoivent la radiothérapie en tant qu'élément de leur demande de règlement. Le profil de sécurité favorable observé avec le ganetespib dans la clinique est un avantage critique pour cette application. Nous avons déterminé une collaboration intense avec un principal groupe de radiothérapie, qui commencera un test clinique de ganetespib comme radiosensitizer dans le courant de l'année. »

« Notre programme clinique de ganetespib a bénéficié non seulement d'in vitro complet et in vivo des études, mais également d'un test clinique de la phase 1 chez les crabots avec les cancers spontanés, » M. prolongé Vukovic. « Les résultats de nos collaborateurs à l'université de l'Etat d'Ohio ont été instrumentaux en nous aidant pensent par des choix de test clinique pour le ganetespib sur la dose, le programme, et le bilan de biomarqueur. L'activité d'unique-agent vue chez les crabots avec le cancer a été d'une manière encourageante, et compatible avec l'activité d'unique-agent qui a été vue dans des tests cliniques humains. »

Synta conduit actuel un test clinique de la phase 2 de ganetespib comme agent unique dans NSCLC. On s'attend à ce qu'un essai de la phase 2b/3 de ganetespib en combination avec le docetaxel dansnd les patients de NSCLC avancés par 2-line commence dans Q2 de 2011 avec des résultats de préliminaire de la partie de la phase 2b de l'essai s'est attendu ou tard à cette année ou dans Q1 2012. Des informations supplémentaires concernant des essais prochains seront annoncées en tant qu'initié de ces essais.

En janvier de cette année, la fondation de recherches de myélome multiple a annoncé le financement de jusqu'à $1 millions pour supporter une étude de ganetespib en combination avec le bortezomib (VELCADE®) dans le myélome multiple.

Les affiches et les publications de Ganetespib sont procurables chez www.syntapharma.com ou par Synta entrant en contact directement.

Affiches de Ganetespib (STA-9090)

Titre : Actions anticancéreuses efficaces Hsp90 de l'inhibiteur STA-9090 dans des modèles du type sauvage EGFR de cancer de poumon

Affiche exposé 4 avril, 8h00 du matin ET
Nombre abstrait : 1638

Abrégé :

le Non-petit cancer de poumon de cellules (NSCLC) est une maladie hétérogène qui peut être sous-classifiée a basé sur l'altération spécifique dans les oncogenes qui le pilotent. Tandis qu'EGFR et KRAS le plus souvent sont impliqués en épidémiologie moléculaire de NSCLC, des aberrations en plusieurs autres gènes ont été montrées pour contribuer à l'oncogénèse. Celles-ci comprennent la mutation et/ou l'amplification MET, la mutation dans BRAF ou les réarrangements chromosomiques concernant ALK. Le traitement visé contre ces kinases a montré des signes de réussite thérapeutique ; cependant, la résistance au médicament acquise se développe universellement.

La protéine 90 (Hsp90) de choc de la chaleur est un chaperon moléculaire qui négocie la stabilité goujon-de translation de ses substrats de protéine, on dont sont les oncogenes validés. Hsp90 apparaît comme objectif important dans le traitement du cancer parce que son inactivation a comme conséquence l'abrogation des voies multiples de signalisation simultanément, indépendamment du statut mutationnel de son substrat. STA-9090 est un inhibiteur de la seconde génération, synthétique, de la petite molécule Hsp90 qui a montré l'activité efficace et sélectrice preclinically et est actuel dans des essais de la phase 2 dans un certain nombre de signes. Nous montrons ici le ce en présence de STA-9090, régulation positive de la voie CONTACTÉE, par la stimulation passagère par son ligand, HGF, ou par l'amplification MET elle-même, est incapable de la survie de mise à jour dans NSCLC EGFR-inhibiteur-résistant. Pour recenser les lésions génétiques complémentaires sensibles à l'inhibition Hsp90, nous avons examiné une Commission des lignées cellulaires du type sauvage EGFR NSCLC pour la viabilité en présence de STA-9090. Toutes les lignées cellulaires analysées, piloté par des mutations en gènes tels que PDGFRα, BRAF, PI3K et EML4-ALK ou amplification du type sauvage EGFR, étaient sensibles à STA-9090, avec les valeurs IC50 entre 10 et 150 nanomètre.

L'analyse approfondie a expliqué que STA-9090 a efficace déstabilisé le gestionnaire oncogène pour chaque lignée cellulaire. In vivo, STA-9090 a montré l'activité intense d'unique-agent dans des modèles de xénogreffe de NSCLC humain transportant une mutation de BRAF ou la fusion d'EML4-ALK, selon la sensibilité de ces protéines d'usager aux effets de l'action STA-9090. L'inhibition de l'activité Hsp90 présente pour cette raison une approche prometteuse pour combattre NSCLC induit par des mutations en gènes autres qu'EGFR, ainsi que par des voies compensatoires upregulated dans le cadre de la résistance d'EGFR-inhibiteur.

Titre : Hsp90 inhibiteur nouvel, STA-9090, pour la combinaison avec la radiothérapie

Affiche exposé 4 avril, 13h00 ET
Nombre abstrait : 2677

Abrégé :

Introduction : La radiothérapie est reçue comme traitement normal important pour les cancers localement unresectable, et car telle est donnée approximativement à 60% de malades du cancer. Cependant, la radiorésistance et le réglage des dommages causés par les radiations sous-léthaux peuvent limiter son efficacité.

Les études récentes ont prouvé que la protéine 90 (Hsp90), un chaperon moléculaire de choc de la chaleur qui négocie la maturation et l'activation des protéines d'usager, joue un rôle critique en déterminant la résistance à la radiothérapie. Hsp90 inhibant a été rapporté pour sensibiliser des tumeurs à la radiothérapie, ayant pour résultat l'élimination de croissance tumorale et l'augmentation de l'admission thérapeutique de mort cellulaire. Malheureusement, plusieurs des inhibiteurs Hsp90 actuel dans les tests cliniques montrent le hepatotoxicity ainsi que la toxicité oculaire, gênant leur utilisation clinique. Pris ensemble, le développement des inhibiteurs cliniquement acceptables Hsp90 pour la combinaison avec la radiothérapie a pu servir de stratégie importante à améliorer la réussite de radiothérapie.

Ganetespib est un inhibiteur de la seconde génération Hsp90 qui a montré l'activité préclinique efficace et est actuel dans douze essais de phase II en travers d'une large gamme de signes. Ganetespib a expliqué l'activité d'une manière encourageante dans un essai de phase II dans les patients présentant l'étape IIIB et IV non-petit cancer de poumon de cellules. D'une manière primordiale, le ganetespib a manifesté un profil de sécurité favorable avec une incidence sensiblement plus limitée de la toxicité hépatique ou oculaire que cela rapporté pour d'autres inhibiteurs Hsp90.

Résultats : Nous avons évalué le potentiel radiosensitizing du ganetespib in vivo. La demande de règlement de monothérapie avec irradiation ganetespib ou 2 (Gy) ionisante grise a eu comme conséquence des réductions modérées des taux de croissance humains de tumeur dans un modèle de xénogreffe de souris. La combinaison du ganetespib avec l'irradiation de 2 GY a eu comme conséquence la régression tumorale considérable. En augmentant la dose de radiothérapie dans la combinaison armez 4 GY d'autres la régression tumorale à améliorée, ayant pour résultat une réduction de 50% du volume tumorale. En résumé, le ganetespib offre une stratégie efficace pour améliorer les résultats de la radiothérapie dans les cancers humains.

Titre : Mettez le bilan en phase d'I de STA-1474, une prodrogue de l'inhibiteur STA-9090 du roman HSP90, chez les crabots avec le cancer spontané

Affiche exposé 4 avril, 8h00 du matin ET
Nombre abstrait : 1282

Abrégé :

But : Le composé soluble dans l'eau nouveau STA-1474 est métabolisé au ganetespib (ancien STA-9090), à un inhibiteur HSP90 efficace précédemment montré pour détruire les lignées cellulaires canines de tumeur in vitro et pour empêcher la croissance tumorale dans le réglage des xénogreffes murines. Le but de l'étude suivante était d'étendre ces observations et de vérifier la sécurité et l'efficacité de STA-1474 chez les crabots avec des tumeurs spontanées.

Plan d'expérience : C'était un essai de la phase 1 dans lequel les crabots avec des tumeurs spontanées ont reçu STA-1474 au-dessous d'un de trois plans de dosage différents. La pharmacocinétique, les toxicités, les modifications de biomarqueur, et les réactions de tumeur ont été évaluées.

Résultats : Vingt-cinq crabots avec un grand choix de cancers ont été inscrits. Les toxicités étaient principalement gastro-intestinales dans la diarrhée, le vomissement, l'inappétence et la léthargie se composants de nature. La régulation positive de l'expression de la protéine HSP70 a été notée dans des spécimens et PBMCs de tumeur dans un délai de 7 heures suivant l'administration de médicaments. On a observé des réactions objectives mesurables chez les crabots avec la maladie maligne de mastocyte.

Conclusions : Cette étude fournit la preuve que STA-1474 montre l'activité biologique dans un grand modèle animal approprié de cancer.

Source:

Synta Pharmaceuticals