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Il ganetespib e il elesclomol dei presente di Synta studiano i dati nel cancro alla riunione di AACR

Synta Pharmaceuticals Corp. (NASDAQ: SNTA) oggi ha presentato cinque manifesti riunione annuale americana dell'Associazione per la ricerca sul cancro (AACR) alla 102nd. Tre manifesti hanno riferito i risultati dagli studi su ganetespib (STA-9090) e due manifesti hanno riferito i risultati dagli studi del elesclomol, un inibitore del metabolismo dei mitocondri della piccolo-molecola.

Ganetespib è un inibitore potente della proteina 90 (Hsp90) di scossa del calore corrente che è studiata in una vasta gamma di test clinici, con oltre 350 pazienti ha trattato fin qui e una prova di fase 2b/3 nel non piccolo cancro polmonare delle cellule (NSCLC) preveduto per iniziare questo quarto. Ganetespib è strutturalmente indipendente dagli inibitori più in anticipo Hsp90 quale 17-AAG ed ha indicato l'attività superiore a questi agenti negli studi preclinici. Nei test clinici, il ganetespib ha indicato l'attività dell'unico agente in tipi multipli del tumore ed assenza dei fegati seri e le tossicità oculari vedute con altri inibitori Hsp90.

“I risultati presentati oggi la tettoia più ulteriormente si accendono sulla forte attività veduta con ganetespib sia nei modelli preclinici che in pazienti,„ ha detto Vojo Vukovic, M.D., il Ph.D., il vicepresidente senior ed il capo ispettore sanitario, prodotti farmaceutici di Synta. “L'inibizione simultanea di oncogeni critici multipli e l'attività anticancro potente veduta nel cancro polmonare modella con i profili genetici distinti, suggerisce la vasta domanda potenziale di ganetespib in NSCLC. Questi risultati forniscono la comprensione nella nostra prova in corso di fase 2 in NSCLC, in cui una serie di pazienti che hanno venuto a mancare le terapie priori quale il carboplatino, Taxol, Avastin, Tarceva e Alimta hanno raggiunto le risposte o il restringimento obiettive durevoli del tumore con il ganetespib dell'unico agente.„

“I risultati che il ganetespib può inibire le componenti critiche dei meccanismi della riparazione alle rotture del DNA del doppio filo indotte da irradiamento è molto incoraggiante e suggerire l'applicazione potenziale importante come radiosensitizer,„ Dott. continuato Vukovic. “C'è un'alta esigenza insoddisfatta del miglioramento del risultato della radioterapia nei cancri umani: 50-60 per cento di tutti i malati di cancro ricevono la radioterapia come componente del loro trattamento. Il profilo di sicurezza favorevole osservato con ganetespib nella clinica è un vantaggio critico per questa applicazione. Abbiamo stabilito una forte collaborazione con un gruppo principale della radioterapia, che inizierà alla fine di quest'anno un test clinico di ganetespib come radiosensitizer.„

“Il nostro programma clinico del ganetespib ha tratto giovamento non solo di in vitro accurato e in vivo degli studi, ma anche da un test clinico di fase 1 in cani con i cancri spontanei,„ il Dott. continuato Vukovic. “I risultati dai nostri collaboratori all'Ohio State University sono stati strumentali nell'aiuto noi pensano con le scelte di test clinico per ganetespib sulla dose, sul programma e sulla valutazione di biomarcatore. L'attività dell'unico agente veduta in cani con cancro è stata incoraggiante e coerente con attività dell'unico agente che è stata veduta nei test clinici umani.„

Synta corrente sta conducendo un test clinico di fase 2 di ganetespib come singolo agente in NSCLC. Una prova di fase 2b/3 di ganetespib congiuntamente a docetaxel nei pazientind di NSCLC avanzati 2-line si pensa che inizi in Q2 di 2011 con i risultati di preliminare dalla parte di fase 2b della prova ha preveduto o tardi questo anno o in Q1 2012. I dettagli supplementari per quanto riguarda le prove imminenti saranno annunciati come iniziato di quelle prove.

A gennaio di questo anno, le fondamenta di ricerca di mieloma multiplo hanno annunciato il finanziamento di fino a $1 milione per supportare uno studio su ganetespib congiuntamente a bortezomib (VELCADE®) in mieloma multiplo.

I manifesti e le pubblicazioni di Ganetespib sono direttamente disponibili a www.syntapharma.com o da Synta di contatto.

Manifesti di Ganetespib (STA-9090)

Titolo: Atti anticancro potenti Hsp90 dell'inibitore STA-9090 nei modelli selvaggio tipi di EGFR del cancro polmonare

Manifesto presentazione 4 aprile, 8:00 di mattina ET
Numero astratto: 1638

Riassunto:

il Non piccolo cancro polmonare delle cellule (NSCLC) è una malattia eterogenea che può essere sottoclassificata in base alle alterazioni specifiche in oncogeni che lo determinano. Mentre EGFR e KRAS sono implicati il più spesso in epidemiologia molecolare di NSCLC, le aberrazioni in parecchi altri geni sono state indicate per contribuire ad oncogenesi. Questi comprendono la mutazione e/o l'amplificazione MET, la mutazione in BRAF o le riorganizzazioni cromosomiche che comprendono ALK. La terapia mirata a contro queste chinasi ha dato segni di successo terapeutico; tuttavia, la farmacoresistenza acquistata si sviluppa universalmente.

La proteina 90 (Hsp90) di scossa del calore è un chaperon molecolare che media la stabilità post-di traduzione dei sui substrati della proteina, molti di cui sono oncogeni convalidati. Hsp90 sta emergendo come obiettivo importante nella terapia del cancro perché la sua inattivazione provoca simultaneamente l'abrogazione delle vie multiple di segnalazione, indipendentemente dallo stato mutational del suo substrato. STA-9090 è un inibitore di seconda generazione, sintetico, della piccolo-molecola Hsp90 che ha indicato l'attività potente e selettiva preclinically ed è corrente nelle prove di fase 2 in una serie di indicazioni. Mostriamo qui il quel in presenza di STA-9090, upregulation della via INCONTRATA, con stimolo transitorio dal sui legante, HGF, o con l'amplificazione MET stessa, siamo incapaci della sopravvivenza di mantenimento in NSCLC EGFR-inibitore-resistente. Per identificare le lesioni genetiche supplementari sensibili ad inibizione Hsp90, abbiamo schermato un comitato delle linee cellulari selvaggio tipe di EGFR NSCLC per attuabilità in presenza di STA-9090. Tutte le linee cellulari analizzate, guidato dalle mutazioni in geni quale PDGFRα, BRAF, PI3K e EML4-ALK o amplificazione di EGFR selvaggio tipo, erano sensibili a STA-9090, con i valori IC50 fra 10 e 150 nanometro.

Ulteriore analisi ha dimostrato che STA-9090 potente ha destabilizzato il driver oncogeno per ogni linea cellulare. In vivo, STA-9090 ha mostrato la forte attività dell'unico agente nei modelli dello xenotrapianto di NSCLC umano che porta una mutazione di BRAF o la fusione di EML4-ALK, conformemente alla sensibilità di queste proteine del cliente agli effetti di atto STA-9090. L'inibizione di attività Hsp90 quindi presenta un approccio di promessa per il combattimento del NSCLC indotto dalle mutazioni in geni all'infuori di EGFR come pure dalle vie compensative upregulated nel contesto della resistenza dell'EGFR-inibitore.

Titolo: Hsp90 inibitore novello, STA-9090, per la combinazione con radioterapia

Manifesto presentazione 4 aprile, 1:00 p.m. ET
Numero astratto: 2677

Riassunto:

Introduzione: La radiazione è accettata come terapia standard importante per i cancri localmente unresectable e poichè tale è fatto a circa 60% dei malati di cancro. Tuttavia, la radioresistenza e la riparazione di danno da radiazione subletale possono limitare la sua efficacia.

Gli studi recenti hanno indicato che la proteina 90 (Hsp90), un chaperon molecolare di scossa del calore che media la maturazione e l'attivazione delle proteine del cliente, svolge un ruolo critico nell'instaurazione della resistenza alla radioterapia. Hsp90 d'inibizione è stato riferito per sensibilizzare i tumori a radiazione, con conseguente soppressione della crescita del tumore ed aumento dell'induzione terapeutica di morte delle cellule. Purtroppo, molti degli inibitori Hsp90 corrente nei test clinici esibiscono l'epatotossicità come pure la tossicità oculare, ostacolanti il loro uso clinico. Catturato insieme, lo sviluppo degli inibitori clinicamente accettabili Hsp90 per la combinazione con radiazione ha potuto servire da strategia importante per il miglioramento del successo della radioterapia.

Ganetespib è un inibitore della seconda generazione Hsp90 che ha indicato l'attività preclinica potente ed è corrente in dodici prove di fase II attraverso una vasta gamma di indicazioni. Ganetespib ha dimostrato l'attività incoraggiante in una sperimentazione di fase II in pazienti con la fase IIIB ed IV non piccolo cancro polmonare delle cellule. D'importanza, il ganetespib video un profilo di sicurezza favorevole con l'incidenza sostanzialmente più bassa della tossicità epatica o oculare che quella riferita per altri inibitori Hsp90.

Risultati: Abbiamo valutato il potenziale radiosensitizing di ganetespib in vivo. Il trattamento di monoterapia con irradiamento di ionizzazione grigio ganetespib (Gy) o 2 ha provocato le riduzioni moderate dei tassi di accrescimento umani del tumore in un modello dello xenotrapianto del mouse. La combinazione di ganetespib con irradiamento di 2 GY ha provocato la regressione sostanziale del tumore. Aumentando la dose di radiazione nel braccio di combinazione a 4 GY più ulteriormente ha migliorato la regressione del tumore, con conseguente rapporto di riproduzione di 50% del volume del tumore. Riassumendo, il ganetespib offre un'efficace strategia per il miglioramento del risultato della radioterapia nei cancri umani.

Titolo: Sincronizzi la valutazione di STA-1474, un pro-farmaco di I dell'inibitore STA-9090 del romanzo HSP90, in cani con cancro spontaneo

Manifesto presentazione 4 aprile, 8:00 di mattina ET
Numero astratto: 1282

Riassunto:

Scopo: Il composto solubile in acqua novello STA-1474 è metabolizzato a ganetespib (precedentemente STA-9090), ad un inibitore potente HSP90 precedentemente indicato per uccidere le linee cellulari canine del tumore in vitro e per inibire la crescita del tumore nella regolazione degli xenotrapianti murini. Lo scopo di seguente studio era di estendere queste osservazioni e di studiare la sicurezza e l'efficacia di STA-1474 in cani con i tumori spontanei.

Progettazione sperimentale: Ciò era una prova di fase 1 in cui i cani con i tumori spontanei hanno ricevuto STA-1474 sotto uno di tre schemi di dosaggio differenti. Le farmacocinesi, le tossicità, i cambiamenti di biomarcatore e le risposte del tumore sono stati valutati.

Risultati: Venticinque cani con vari cancri sono stati iscritti. Le tossicità erano soprattutto gastrointestinali nella diarrea, nel vomito, nell'anoressia e nella letargia consistenti della natura. Upregulation dell'espressione della proteina HSP70 è stato notato sia negli esemplari che in PBMCs del tumore in 7 ore che seguono amministrazione della droga. Le risposte obiettive misurabili sono state osservate in cani con la malattia maligna del mastocita.

Conclusioni: Questo studio fornisce la prova che STA-1474 esibisce l'attività biologica in un grande modello animale pertinente di cancro.

Source:

Synta Pharmaceuticals