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O ganetespib e o elesclomol dos presentes de Synta estudam dados no cancro na reunião de AACR

Synta Fármacos Corp. (NASDAQ: SNTA) apresentou hoje cinco cartazes na associação americana para reunião anual da investigação do cancro (AACR) a 102nd. Três cartazes relataram resultados dos estudos do ganetespib (STA-9090), e dois cartazes relataram resultados dos estudos do elesclomol, um inibidor do metabolismo das mitocôndria da pequeno-molécula.

Ganetespib é um inibidor poderoso da proteína 90 de choque do calor (Hsp90) actualmente que está sendo estudada em uma escala larga dos ensaios clínicos, com sobre os 350 pacientes tratou até agora e uma experimentação da fase 2b/3 no câncer pulmonar não-pequeno da pilha (NSCLC) esperado começar este quarto. Ganetespib é estrutural não relacionado a uns inibidores Hsp90 mais adiantados tais como 17-AAG e mostrou a actividade superior a estes agentes em estudos pré-clínicos. Nos ensaios clínicos, o ganetespib mostrou a actividade do único-agente em tipos múltiplos do tumor e uma ausência das toxicidades sérias do fígado e da ocular consideradas com outros inibidores Hsp90.

“Os resultados apresentados hoje a vertente iluminam-se mais na actividade forte considerada com ganetespib em modelos pré-clínicos e nos pacientes,” disse Vojo Vukovic, M.D., Ph.D., vice-presidente superior e médico do chefe, fármacos de Synta. “A inibição simultânea de oncogenes críticos múltiplos, e a actividade anticancerosa poderoso considerada no câncer pulmonar modela com perfis genéticos distintos, sugere o pedido potencial largo para o ganetespib em NSCLC. Estes resultados fornecem a introspecção em nossa experimentação em curso da fase 2 em NSCLC, em que um número de pacientes que falharam terapias prévias tais como o carboplatin, Taxol, Avastin, Tarceva, e Alimta conseguiram respostas ou o encolhimento objetivo durável do tumor com ganetespib do único-agente.”

“Os resultados que o ganetespib pode inibir componentes críticos de mecanismos do reparo às rupturas do ADN da dobro-costa induzidas pela irradiação é muito encorajador e sugerir a aplicação potencial importante como um radiosensitizer,” Dr. continuado Vukovic. “Há uma necessidade não satisfeita alta para melhorar o resultado da radioterapia em cancros humanos: 50-60 por cento de todas as pacientes que sofre de cancro recebem a radioterapia como parte de seu tratamento. O perfil de segurança favorável observado com ganetespib na clínica é uma vantagem crítica para esta aplicação. Nós estabelecemos uma colaboração forte com um grupo principal da radioterapia, que iniciasse um ensaio clínico de ganetespib como um radiosensitizer no fim deste ano.”

“Nosso programa clínico do ganetespib tirou proveito não somente de completo in vitro e in vivo estudos, mas igualmente de um ensaio clínico da fase 1 nos cães com cancros espontâneos,” Dr. continuado Vukovic. “Os resultados de nossos colaboradores na universidade estadual do ohio foram instrumentais em ajudar-nos pensam com as escolhas do ensaio clínico para o ganetespib na dose, na programação, e na avaliação do biomarker. A actividade do único-agente considerada nos cães com cancro foi encorajadora, e consistente com a actividade do único-agente que foi considerada em ensaios clínicos humanos.”

Synta está conduzindo actualmente um ensaio clínico da fase 2 de ganetespib como um único agente em NSCLC. Uma experimentação da fase 2b/3 do ganetespib em combinação com o docetaxel em pacientesnd avançados 2-line de NSCLC é esperada iniciar em Q2 de 2011 com resultados da preliminar da parcela da fase 2b da experimentação esperou ou tarde este ano ou em Q1 2012. Os detalhes adicionais em relação às próximos experimentações serão anunciados como o novato daquelas experimentações.

Em janeiro deste ano, a fundação de pesquisa do mieloma múltiplo anunciou o financiamento de até $1 milhões para apoiar um estudo do ganetespib em combinação com o bortezomib (VELCADE®) no mieloma múltiplo.

Os cartazes e as publicações de Ganetespib estão disponíveis em www.syntapharma.com ou por Synta de contacto directamente.

Cartazes de Ganetespib (STA-9090)

Título: Acções anticancerosas poderosos Hsp90 do inibidor STA-9090 no selvagem-tipo modelos de EGFR do câncer pulmonar

Cartaz apresentação o 4 de abril, 8:00 A M.E
Número abstrato: 1638

Sumário:

o câncer pulmonar Não-pequeno da pilha (NSCLC) é uma doença heterogênea que possa secundário-ser classificada com base nas alterações específicas nos oncogenes que o conduzem. Quando EGFR e KRAS forem implicados o mais frequentemente na epidemiologia molecular de NSCLC, as aberrações em diversos outros genes estiveram mostradas para contribuir à oncogénese. Estes incluem a mutação e/ou a amplificação MET, a mutação em BRAF ou os rearranjos cromossomáticos que envolvem ALK. A terapia visada contra estas quinase mostrou sinais do sucesso terapêutico; contudo, a resistência de droga adquirida torna-se universal.

A proteína 90 de choque do calor (Hsp90) é um acompanhante molecular que negocie a estabilidade cargo-translational de suas carcaças da proteína, muitos de que são os oncogenes validados. Hsp90 está emergindo como um alvo importante na terapia do cancro porque sua inactivação conduz à ab-rogação de caminhos múltiplos da sinalização simultaneamente, independentemente do estado mutational de sua carcaça. STA-9090 é um inibidor de segunda geração, sintético, da pequeno-molécula Hsp90 que mostre a actividade poderoso e selectiva preclinically e está actualmente em experimentações da fase 2 em um número de indicações. Nós mostramos aqui o esse na presença de STA-9090, upregulation do caminho ENCONTRADO, com a estimulação transiente por seus ligante, HGF, ou com a amplificação MET própria, somos incapazes da sobrevivência de manutenção em NSCLC EGFR-inibidor-resistente. Para identificar as lesões genéticas adicionais sensíveis à inibição Hsp90, nós seleccionamos um painel do selvagem-tipo linha celular de EGFR NSCLC para a viabilidade na presença de STA-9090. Todas as linha celular analisadas, conduzido por mutações nos genes tais como PDGFRα, BRAF, PI3K e EML4-ALK ou amplificação do selvagem-tipo EGFR, eram sensíveis a STA-9090, com valores IC50 entre 10 e 150 nanômetro.

A análise mais aprofundada demonstrou que STA-9090 desestabilizou potently o motorista oncogenic para cada linha celular. In vivo, STA-9090 mostrou a actividade forte do único-agente em modelos do xenograft de NSCLC humano que leva uma mutação de BRAF ou a fusão de EML4-ALK, de acordo com a sensibilidade destas proteínas do cliente aos efeitos da acção STA-9090. A inibição da actividade Hsp90 apresenta conseqüentemente uma aproximação prometedora para combater NSCLC induzido por mutações nos genes diferentes de EGFR, assim como pelos caminhos compensatórios upregulated no contexto da resistência do EGFR-inibidor.

Título: Hsp90 inibidor novo, STA-9090, para a combinação com a radioterapia

Cartaz apresentação o 4 de abril, 1:00 P.m. E
Número abstrato: 2677

Sumário:

Introdução: A radiação está aceitada como uma terapia padrão importante para cancros localmente unresectable, e enquanto tal está dado a aproximadamente 60% das pacientes que sofre de cancro. Contudo, a rádio-resistência e o reparo de dano de radiação sublethal podem limitar sua eficácia.

Os estudos recentes mostraram que a proteína 90 de choque do calor (Hsp90), um acompanhante molecular que negociasse a maturação e a activação de proteínas do cliente, joga um papel crítico em estabelecer a resistência à radioterapia. Hsp90 de inibição foi relatado para sensibilizar tumores à radiação, tendo por resultado a supressão do crescimento do tumor e o aumento da indução terapêutica da morte celular. Infelizmente, muitos dos inibidores Hsp90 actualmente nos ensaios clínicos exibem a toxicidade do hepatotoxicity assim como da ocular, impedindo seu uso clínico. Tomada junto, a revelação dos inibidores Hsp90 clìnica aceitáveis para a combinação com a radiação podia servir como uma estratégia importante para melhorar o sucesso da radioterapia.

Ganetespib é um inibidor da segunda geração Hsp90 que mostre a actividade pré-clínica poderoso e está actualmente em doze experimentações da fase II através de uma escala larga das indicações. Ganetespib demonstrou actividade encorajadora em uma experimentação da fase II nos pacientes com fase IIIB e IV câncer pulmonar não-pequeno da pilha. Importante, o ganetespib indicou um perfil de segurança favorável com incidência substancialmente mais baixa da toxicidade hepática ou da ocular do que aquela relatada para outros inibidores Hsp90.

Resultados: Nós avaliamos o potencial radiosensitizing do ganetespib in vivo. O tratamento do Monotherapy com irradiação ganetespib ou os 2 (Gy) de ionização cinzenta conduziu às reduções moderados em taxa de crescimento humanas do tumor em um modelo do xenograft do rato. A combinação de ganetespib com a irradiação de 2 GY conduziu à regressão substancial do tumor. Aumentar a dose da radiação no braço da combinação a 4 GY aumentou mais a regressão do tumor, tendo por resultado uma redução a 50% no volume do tumor. Em resumo, o ganetespib oferece uma estratégia eficaz para melhorar o resultado da radioterapia em cancros humanos.

Título: Põe em fase a avaliação de STA-1474, uma pro-droga de I do inibidor STA-9090 da novela HSP90, nos cães com cancro espontâneo

Cartaz apresentação o 4 de abril, 8:00 A M.E
Número abstrato: 1282

Sumário:

Finalidade: O composto solúvel em água novo STA-1474 é metabolizado ao ganetespib (anteriormente STA-9090), a um inibidor HSP90 poderoso mostrado previamente para matar in vitro linha celular caninas do tumor e para inibir o crescimento do tumor no ajuste de xenografts murine. A finalidade do seguinte estudo era estender estas observações e investigar a segurança e a eficácia de STA-1474 nos cães com tumores espontâneos.

Projecto experimental: Esta era uma experimentação da fase 1 em que os cães com tumores espontâneos receberam STA-1474 sob um de três esquemas de dose diferentes. As farmacocinética, as toxicidades, as mudanças do biomarker, e as respostas do tumor foram avaliadas.

Resultados: Twenty-five cães com uma variedade de cancros foram registrados. As toxicidades eram primeiramente gastrintestinais na diarreia, no vômito, no inappetence e na letargia consistindo da natureza. Upregulation da expressão da proteína HSP70 foi notado em espécimes e em PBMCs do tumor dentro de 7 horas que seguem a administração da droga. As respostas objetivas mensuráveis foram observadas nos cães com doença maligno da pilha de mastro.

Conclusões: Este estudo fornece a evidência que STA-1474 exibe a actividade biológica em um grande modelo animal relevante do cancro.

Source:

Synta Pharmaceuticals