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El ganetespib y el elesclomol de los presentes de Synta estudian datos en cáncer en la reunión de AACR

Synta Pharmaceuticals Corp. (NASDAQ: SNTA) presentó hoy cinco asentadores en la asociación americana para reunión anual de la investigación de cáncer la 102a (AACR). Tres asentadores denunciaron resultados de estudios del ganetespib (STA-9090), y dos asentadores denunciaron resultados de estudios del elesclomol, un inhibidor del metabolismo de las mitocondrias de la pequeño-molécula.

Ganetespib es un inhibidor potente de la proteína 90 (Hsp90) de la descarga eléctrica del calor que es estudiada actualmente en una amplia gama de juicios clínicas, con sobre 350 pacientes trató hasta la fecha y una juicio de la fase 2b/3 en el no-pequeño cáncer de pulmón de la célula (NSCLC) preveído para comenzar este cuarto. Ganetespib está estructural sin relación a inhibidores anteriores Hsp90 tales como 17-AAG y ha mostrado actividad superior a estos agentes en estudios preclínicos. En juicios clínicas, el ganetespib ha mostrado actividad del único-agente en tipos múltiples del tumor y una ausencia del hígado serio y las toxicidades oculares consideradas con otros inhibidores Hsp90.

“Los resultados presentados hoy el cobertizo se encienden más lejos en la actividad fuerte considerada con el ganetespib en modelos preclínicos y en pacientes,” dijo a Vojo Vukovic, M.D., Ph.D., vicepresidente y director médico, productos farmacéuticos de Synta. “La inhibición simultánea de oncogenes críticos múltiples, y la actividad anticáncer potente considerada en cáncer de pulmón modela con perfiles genéticos distintos, sugiere el uso potencial amplio para el ganetespib en NSCLC. Estos resultados ofrecen discernimiento en nuestra juicio en curso de la fase 2 en NSCLC, en el cual varios pacientes que han fallado terapias anteriores tales como carboplatin, Taxol, Avastin, Tarceva, y Alimta lograron reacciones o la contracción objetivos duraderas del tumor con el ganetespib del único-agente.”

“Las conclusión que el ganetespib puede inhibir componentes críticos de los mecanismos de la reparación a los interruptores de la DNA del doble-cabo inducidos por la irradiación es muy encouraging y sugerir el uso potencial importante como radiosensitizer,” el Dr. continuado Vukovic. “Hay una alta necesidad incumplida de perfeccionar el resultado de la radioterapia en cánceres humanos: el 50-60 por ciento de todos los enfermos de cáncer recibe la radioterapia como parte de su tratamiento. El perfil de seguro favorable observado con el ganetespib en la clínica es una ventaja crítica para este uso. Hemos establecido una colaboración fuerte con un grupo de cabeza de la radioterapia, que iniciará una juicio clínica del ganetespib como radiosensitizer a finales de este año.”

“Nuestro programa clínico del ganetespib se ha beneficiado no sólo de in vitro completo y in vivo de estudios, pero también de una juicio clínica de la fase 1 en perros con los cánceres espontáneos,” el Dr. continuado Vukovic. “Los resultados de nuestros colaboradores en la universidad estatal de Ohio han sido instrumentales en la ayuda de nosotros piensan con las opciones de la juicio clínica para el ganetespib en dosis, horario, y la evaluación del biomarker. La actividad del único-agente considerada en perros con el cáncer ha sido encouraging, y constante con la actividad del único-agente que se ha considerado en juicios clínicas humanas.”

Synta está conducto actualmente una juicio clínica de la fase 2 del ganetespib como único agente en NSCLC. Se prevee que una juicio de la fase 2b/3 del ganetespib conjuntamente con docetaxel ennd pacientes avance 2-line de NSCLC inicie en Q2 de 2011 con resultados del preliminar de la porción de la fase 2b de la juicio contaba con o tarde este año o en Q1 2012. Anunciarán los detalles adicionales con respecto a juicios próximas como iniciado de esas juicios.

En enero de este año, el asiento de investigación del mieloma múltiple anunció el financiamiento de hasta $1 millones para soportar un estudio del ganetespib conjuntamente con el bortezomib (VELCADE®) en mieloma múltiple.

Los asentadores y las publicaciones de Ganetespib están disponibles en www.syntapharma.com o por Synta de contacto directamente.

Asentadores de Ganetespib (STA-9090)

Título: Acciones anticáncer potentes Hsp90 del inhibidor STA-9090 en el salvaje-tipo modelos de EGFR del cáncer de pulmón

Asentador presentación 4 de abril, 8:00 mañana Y
Número abstracto: 1638

Extracto:

el No-pequeño cáncer de pulmón de la célula (NSCLC) es una enfermedad heterogénea que se puede subclasificar sobre la base de los cambios específicos en los oncogenes que lo impulsan. Mientras que EGFR y KRAS se implican lo más a menudo posible en la epidemiología molecular de NSCLC, las aberraciones en varios otros genes se han mostrado para contribuir a la oncogénesis. Éstos incluyen la mutación y/o la amplificación MET, la mutación en BRAF o los cambios cromosómicos que implican ALK. La terapia apuntada contra estas cinasas ha mostrado signos del éxito terapéutico; sin embargo, la resistencia a los medicamentos detectada se convierte universal.

La proteína 90 (Hsp90) de la descarga eléctrica del calor es una señora de compañía molecular que media la estabilidad poste-de translación de sus substratos de la proteína, muchas cuyo son los oncogenes validados. Hsp90 está emergiendo como objetivo importante en terapia del cáncer porque su desactivación da lugar a la abrogación de los caminos múltiples de la transmisión de señales simultáneamente, con independencia del estado mutacional de su substrato. STA-9090 es un inhibidor de segunda generación, sintetizado, de la pequeño-molécula Hsp90 que ha mostrado actividad potente y selectiva preclinically y está actualmente en juicios de la fase 2 en varias indicaciones. Mostramos aquí ese en presencia de STA-9090, upregulation del camino RESUELTO, con el estímulo transitorio por su ligand, HGF, o con la amplificación MET sí mismo, somos incapaces de supervivencia que mantiene en NSCLC EGFR-inhibidor-resistente. Para determinar las lesiones genéticas adicionales sensibles a la inhibición Hsp90, revisamos un panel del salvaje-tipo variedades de células de EGFR NSCLC para la viabilidad en presencia de STA-9090. Todas las variedades de células ensayadas, impulsado por mutaciones en genes tales como PDGFRα, BRAF, PI3K y EML4-ALK o amplificación del salvaje-tipo EGFR, eran sensibles a STA-9090, con los valores IC50 entre 10 y 150 nanómetro.

El análisis adicional demostró que STA-9090 potente desestabilizó el impulsor oncogénico para cada variedad de células. In vivo, STA-9090 mostró actividad fuerte del único-agente en modelos del xenograft de NSCLC humano que llevaba una mutación de BRAF o la fusión de EML4-ALK, de acuerdo con la sensibilidad de estas proteínas del cliente a los efectos de la acción STA-9090. La inhibición de la actividad Hsp90 por lo tanto presenta una aproximación prometedora para combate NSCLC inducido por mutaciones en genes con excepción de EGFR, así como por los caminos compensatorios upregulated en el contexto de resistencia del EGFR-inhibidor.

Título: Hsp90 inhibidor nuevo, STA-9090, para la combinación con radioterapia

Asentador presentación 4 de abril, 1:00 P.M.Y
Número abstracto: 2677

Extracto:

Introducción: La radiación se valida como terapia estándar importante para los cánceres localmente unresectable, y mientras que tal se da al aproximadamente 60% de enfermos de cáncer. Sin embargo, la radioresistencia y la reparación del daño de radiación subletal pueden limitar su eficacia.

Los estudios recientes han mostrado que la proteína 90 (Hsp90), señora de compañía molecular de la descarga eléctrica del calor que medie la maduración y la activación de las proteínas del cliente, desempeña un papel crítico en el establecimiento de resistencia a la radioterapia. Hsp90 de inhibición se ha denunciado para sensibilizar tumores a la radiación, dando por resultado la supresión del incremento del tumor y aumentar la inducción terapéutica de la muerte celular. Lamentablemente, muchos de los inhibidores Hsp90 en juicios clínicas exhiben actualmente el hepatotoxicity así como la toxicidad ocular, obstaculizando su uso clínico. Tomado junto, el revelado de los inhibidores clínico aceptables Hsp90 para la combinación con la radiación podía servir como estrategia importante para perfeccionar éxito de la radioterapia.

Ganetespib es un inhibidor de la segunda generación Hsp90 que ha mostrado actividad preclínica potente y está actualmente en doce juicios de la fase II a través de una amplia gama de indicaciones. Ganetespib ha demostrado actividad encouraging en una juicio de la fase II en pacientes con el escenario IIIB e IV no-pequeño cáncer de pulmón de la célula. Importantemente, el ganetespib ha visualizado un perfil de seguro favorable con una incidencia substancialmente más inferior de la toxicidad hepática u ocular que lo denunciada para otros inhibidores Hsp90.

Resultados: Evaluamos el potencial radiosensitizing del ganetespib in vivo. El tratamiento de la monoterapia con irradiación ionizante gris ganetespib (Gy) o 2 dio lugar a reducciones moderadas en tasas de crecimiento humanas del tumor en un modelo del xenograft del ratón. La combinación del ganetespib con la irradiación de 2 GY dio lugar a la regresión sustancial del tumor. El aumento de la dosis de la radiación en la arma de la combinación a 4 GY aumentó más lejos la regresión del tumor, dando por resultado una reducción del 50% en volumen del tumor. En resumen, el ganetespib ofrece una estrategia efectiva para perfeccionar el resultado de la radioterapia en cánceres humanos.

Título: Organice la evaluación de STA-1474, un profármaco de I del inhibidor STA-9090 de la novela HSP90, en perros con el cáncer espontáneo

Asentador presentación 4 de abril, 8:00 mañana Y
Número abstracto: 1282

Extracto:

Propósito: La composición soluble en agua nueva STA-1474 se metaboliza al ganetespib (antes STA-9090), a un inhibidor potente HSP90 mostrado previamente para matar a variedades de células caninas del tumor in vitro y para inhibir incremento del tumor en la fijación de xenografts murine. El propósito del estudio siguiente era ampliar estas observaciones e investigar el seguro y la eficacia de STA-1474 en perros con los tumores espontáneos.

Diseño experimental: Ésta era una juicio de la fase 1 en la cual los perros con los tumores espontáneos recibieron STA-1474 bajo uno de tres diversos esquemas de dosificación. La farmacinética, las toxicidades, los cambios del biomarker, y las reacciones del tumor fueron fijados.

Resultados: Veinticinco perros con una variedad de cánceres fueron alistados. Las toxicidades eran sobre todo gastrointestinales en diarrea, vomitar, inapetencia y letargo que consistían en de la naturaleza. Upregulation de la expresión de la proteína HSP70 fue observado en especímenes y PBMCs del tumor en el plazo de 7 horas que seguían la administración de la droga. Las reacciones objetivos mensurables fueron observadas en perros con enfermedad mala de la célula de palo.

Conclusiones: Este estudio proporciona pruebas que STA-1474 exhibe actividad biológica en un modelo animal grande relevante del cáncer.

Source:

Synta Pharmaceuticals