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Le biophysicien de Condition de l'Ohio perturbe les messages cellulaires par le design éclat-basé de médicament

Un biophysicien de Condition de l'Ohio a utilisé un superordinateur pour rechercher des milliers de combinaisons moléculaires la meilleure configuration pour bloquer une protéine qui peut entraîner le sein ou le cancer de la prostate.

Chenglong Li, Ph.D., un professeur adjoint de chimie médicinale et pharmacognosie À l'Université De L'Etat D'Ohio (OSU), accroît une batterie puissante d'ordinateur à

le Centre de Superordinateur de l'Ohio (OSC) pour développer un médicament qui bloquera la petite Interleukine 6 de molécule de protéine (IL-6). Le fuselage produit normalement ce messager de réaction immunitaire aux infections de combat, les brûlures, les lésions traumatiques, les Scientifiques Etc. ont trouvé, cependant, que dans les gens qui ont le cancer, le fuselage n'arrête pas la réaction et surproduit l'IL-6.

« Il y a une connexion inhérente entre l'inflammation et le cancer, » Li expliqué. « Dans le cas des cancers du sein, une révision médicale systématiquement a tabulé des niveaux d'IL-6 dedans

les catégories variées des malades du cancer, toute l'apparence que les niveaux d'IL-6 ont élevé jusqu'à 40 fois, particulièrement par stades avancés, cas métastatiques et cas récurrents. »

En 2002, les chercheurs Japonais ont constaté qu'une molécule naturelle et non-toxique a produit par les bactéries marines - le madindoline A (MDL-A) - pourrait être utilisée pour supprimer léger le signe d'IL-6. Malheureusement, les chercheurs ont également trouvé que la molécule ne gripperait pas assez fortement pour être pertinente comme médicament contre le cancer et serait trop difficile et chère à synthétiser commercialement. Et, le plus étonnant, ils ont trouvé les bactéries bientôt subies une mutation pour produire un composé différent et totalement inefficace. Vers la même époque, les scientifiques de Stanford pouvaient construire une image statique avec de la structure cristalline de l'IL-6 et de deux protéines supplémentaires.

Li a identifié le potentiel de ces analyses initiales et partnered l'année dernière avec un pharmacien organique et un biologiste de cancer au Centre de Traitement du Cancer de James d'OSU pour vérifier plus plus loin, utilisant un superordinateur d'OSCILLATEUR pour construire des simulations malléables et en trois dimensions de couleur avec du composé de protéine.

Une simulation produite au Centre de Superordinateur de l'Ohio par Chenglong Li, Ph.D. de la Condition de l'Ohio, illustre MDL-A (bille-et-bâton) grippant avec une partie de GP130 (bande jaune).

Une représentation électrostatique (rouge : négatif ; bleu : positif ; zone blanche : hydrophobe) produit au Centre de Superordinateur de l'Ohio par Chenglong Li, Ph.D. de la Condition de l'Ohio, affiche l'IL-6 dans la représentation de bande. Les deux plus grandes ellipses jaunes indiquent les deux « points chauds » grippants entre l'IL-6 et le GP130.

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Une représentation graphique de recherche conduite par Chenglong Li, Ph.D. de la Condition de l'Ohio, illustre les trois protéines comportant le hexamer, les deux ensembles de cinq points chauds (oranges plus des signes) et les objectifs primaires (encerclés plus des signes) pour gripper un dérivé de MDL-A au hexamer.

« La proximité de deux organisations pour la recherche en suspens - le Centre de Traitement du Cancer et l'OSCILLATEUR de James - fournissez un attrait efficace pour de premiers chercheurs médicaux, tels que M. Li, pour conduire leurs programmes de recherche de calcul indispensables à l'Université De L'Etat D'Ohio, » a dit Ashok Krishnamurthy, directeur intérimaire de Co-exécutif d'OSCILLATEUR.

« Nous proposés utilisant le re-ingénieur de calcul de renseignement un ensemble neuf de composés qui préservent non seulement les propriétés initiales, mais également seraient plus efficaces et efficaces, » Li a dit. « Notre étude de faisabilité initiale a indiqué des composés avec un potentiel élevé d'être devenu médicament non-toxique et oralement disponible. »

Li a atteint 64 noeuds de batterie 1350 d'IBM Opteron de Glenn de l'OSCILLATEUR pour simuler l'IL-6 et les deux protéines supplémentaires d'aide ont dû donner le signe : le récepteur IL-6R et le récepteur signe-transducing commun GP130. Deux ensembles complets des trois protéines combinent pour former une machine moléculaire hexagone, ou le « hexamer, » qui transmet les signes qui, à temps, entraîneront l'inflammation cellulaire et, potentiellement, le cancer.

Li a utilisé l'AMBRE (Création de Modèles Aidée avec l'Amélioration d'Énergie) et les progiciels moléculaires de simulation de modélisation d'AutoDock à aider à définir les interactions entre ces protéines et la force de leur grippement à cinq « points chauds » ont trouvé dans chaque moitié du hexamer IL-6/IL-6R/GP130.

En branchant des petites molécules, comme MDL-A, à n'importe lequel de ces points chauds, Li pourrait bloquer le hexamer de la formation. Ainsi, il a examiné la force obligatoire de MDL-A à chacun des hotspots de hexamer, recensant la plupart d'emplacement prometteur, qui s'est avéré être entre l'IL-6 et le premier segment, ou domaine modulaire (D1), du GP130.

Pour concevoir un dérivé de MDL-A qui entrerait au bassin avec D1 à ce point chaud particulier, Li avait l'habitude le programme de dépistage de CombiGlide pour rechercher par plus de 6.000 éclats de médicament. Jusqu'ici, il a recensé deux solutions potentielles en combinant la « première » moitié de la molécule de MDL-A avec la moitié « inférieure » d'une molécule benzylique ou d'une molécule de pyrazole. Ces candidats préservent les caractéristiques techniques obligatoires importantes du MDL-A, tout en fournissant des molécules avec les grippements moléculaires intenses il est également plus facile synthétiser que que le MDL-A initial.

« Alors Que nous ne promettions pas d'avoir un médicament en pleine maturité dans les deux années du projet, nous accomplissons l'excellent progrès, » a dit Li. « La recherche actuelle nous offre un paradigme thérapeutique neuf passionnant : visant le micro-environnement de tumeur et empêchant le renouvellement de cellule souche de tumeur, menant réellement à une façon efficace métastase de surmonter de tumeur du sein de résistance au médicament, de empêcher tumeur et arrêt de la récidive tumorale. »

Tandis Que pas encore assez pertinent être considéré un médicament viable, essais en laboratoire sur des prélèvements de tissu ont vérifié le pouvoir plus élevé des dérivés au-dessus du MDL-A initial. Les Membres de l'équipe se préparent à un test plus sophistiqué dans une évaluation prolongée et soigneusement surveillée.

Le projet de Li est financé par une concession du Ministère de la Défense (numéro BC095473 de concession de CDMRP) et supporté par la récompense d'un Compte de Découverte d'OSCILLATEUR. Les plus grandes zones de financement des Programmes de Recherche Médicaux Congressionnel Dirigés (CDMRP) sont cancer du sein, cancer de la prostate et cancer ovarien. Une Autre concession de la Défense CDMRP faisant participer Li supporte une enquête simultanée d'OSU sur le rôle assimilé ce des jeux d'IL-6 en entraînant le cancer de la prostate. Ces projets sont conduits en collaboration avec le collègue Médicinal de la Chimie de Li, le M. James Fuchs, ainsi que le Jeu Rouleau-tambour. Tushar Patel, Greg Lesinski et Don Benson à l'Université d'OSU du Médicament et du Centre de Traitement du Cancer de James, et M. Jiayuh Lin à l'Hôpital pour Enfants Au niveau national à Columbus.

« En plus d'aboutir le groupe d'utilisateurs du centre cette année, le nombre et profondeur de projets de calcul de chimie de M. Li l'ont classé un de nos usagers plus prolifiques de recherches, » Krishnamurthy a noté.

www.osc.edu