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Il biofisico dello Stato dell'Ohio interrompe i messaggi cellulari con a progettazione basata a frammento della droga

Un biofisico dello Stato dell'Ohio ha utilizzato un supercomputer per cercare migliaia di combinazioni molecolari la migliore configurazione per bloccare una proteina che può causare il petto o il carcinoma della prostata.

Chenglong Li, Ph.D., un assistente universitario di chimica medicinale e farmacognosia All'Ohio State University (OSU), sta facendo leva un cluster potente del computer a

il Centro del Supercomputer dell'Ohio (OSC) per sviluppare una droga che bloccherà la piccola molecola di proteina Interleukin-6 (IL-6). L'organismo produce normalmente questo messaggero di immune-risposta alle infezioni di combattimento, le ustioni, le lesioni traumatiche, gli Scienziati Ecc. hanno trovato, tuttavia, che nella gente che ha cancro, l'organismo non riesce a spegnere la risposta ed overproduces IL-6.

“C'è una connessione inerente fra infiammazione e cancro,„ Li spiegato. “Nel caso dei cancri al seno, un esame medico ha tabulato sistematicamente i livelli IL-6 dentro

le varie categorie di malati di cancro, tutta la rappresentazione che i livelli IL-6 hanno elevato fino a 40 volta, particolarmente negli stadi avanzati, nei casi metastatici e nei casi ricorrenti.„

Nel 2002, i ricercatori Giapponesi hanno trovato che una molecola naturale e non tossica ha creato dai batteri marini - madindoline A (MDL-A) - potrebbe essere usata per sopprimere leggermente il segnale IL-6. Purtroppo, i ricercatori egualmente hanno trovato che la molecola non avrebbe legato abbastanza forte per essere efficace come droga di cancro e sarebbe stata troppo difficile e costosa da sintetizzare commercialmente. E, il più sorprendente, hanno trovato i batteri presto mutati per produrre un composto differente e completamente inefficace. Intorno allo stesso tempo, gli scienziati di Stanford potevano costruire un'immagine statica con sistema cristallino di IL-6 e di due proteine supplementari.

Li ha riconosciuto il potenziale di queste comprensioni iniziali e partnered l'anno scorso con un chimico organico e un biologo del cancro all'Ospedale del Cancro del James di OSU più a fondo per studiare, facendo uso di un supercomputer dell'OSCILLATORE per costruire le simulazioni malleabili e tridimensionali di colore con complesso della proteina.

Una simulazione creata al Centro del Supercomputer dell'Ohio dal Chenglong Li, Ph.D. dello Stato dell'Ohio, illustra l'associazione di MDL-A (palla-e-bastone) con una sezione di GP130 (nastro giallo).

Una rappresentazione elettrostatica (rosso: negativo; blu: positivo; bianco: idrofobo) creato al Centro del Supercomputer dell'Ohio dal Chenglong Li, Ph.D. dello Stato dell'Ohio, mostra IL-6 nella rappresentazione del nastro. I due più grandi ellissi gialli indicano le due “aree sensibili„ leganti fra IL-6 e GP130.

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Una rappresentazione grafica della ricerca condotta dal Chenglong Li, Ph.D. dello Stato dell'Ohio, illustra le tre proteine che comprendono il hexamer, i due insiemi cinque aree sensibili (arancio più i segni) e gli obiettivi primari (circondati più i segni) per legare un derivato di MDL-A al hexamer.

“La prossimità di due organismi di ricerca eccezionali - l'Ospedale e l'OSCILLATORE del Cancro di James - fornisca un'attrazione potente per i ricercatori medici più importanti, quale Dott. Li, condurre i loro programmi di ricerca di calcolo vitali all'Ohio State University,„ ha detto Ashok Krishnamurthy, Direttore provvisorio del co-dirigente dell'OSCILLATORE.

“Abbiamo proposto di usando l'ri-ingegnere di calcolo di intelligenza un nuovo insieme dei composti che non solo conservano i beni originali, ma egualmente sarebbero stati più potenti ed efficienti,„ Li abbiamo detto. “Il Nostro studio di fattibilità iniziale ha indicato i composti con un alto potenziale di essere diventato una droga non tossica e oralmente disponibile.„

Li ha acceduto a 64 vertici del cluster 1350 del Glenn IBM Opteron dell'OSCILLATORE per simulare IL-6 e le due proteine supplementari dell'assistente hanno dovuto trasportare il segnale: il ricevitore IL-6R ed il ricevitore segnale-transducing comune GP130. Due serie complete delle tre proteine si combinano per formare un commputer molecolare a sei facce, o “il hexamer,„ che trasmette i segnali che, a tempo, causeranno l'infiammazione e, potenzialmente, il cancro cellulari.

Li ha impiegato l'AMBRA (Modellismo Assistito con il Perfezionamento di Energia) ed i pacchetti di programmi molecolari di simulazione di modellistica di AutoDock da contribuire a definire le interazioni fra quelle proteine e la concentrazione della loro associazione in cinque “aree sensibili„ hanno trovato a metà ogni del hexamer IL-6/IL-6R/GP130.

Inserendo le piccole molecole, come MDL-A, c'è ne di quelle aree sensibili, Li potrebbe bloccare il hexamer dalla formazione. Così, ha esaminato la concentrazione obbligatoria di MDL-A a ciascuno dei hotspot del hexamer, identificando la maggior parte della posizione di promessa, che è risultato essere fra IL-6 ed il primo segmento, o il dominio modulare (D1), del GP130.

Per progettare un derivato di MDL-A che si sarebbe messo in bacino con D1 in quell'area sensibile specifica, Li ha usato il programma di 'screening'di CombiGlide per cercare attraverso più di 6.000 frammenti della droga. Finora, ha identificato due soluzioni potenziali per la combinazione della metà “superiore„ della molecola di MDL-A con la metà “inferiore„ di una molecola benzilica o di una molecola del pirazolo. Questi candidati conservano le funzionalità obbligatorie importanti del MDL-A, mentre rendono le molecole con le forti associazioni molecolari che egualmente sono più facili da sintetizzare che il MDL-A originale.

“Mentre non abbiamo promesso di avere una droga a sviluppo completo nei due anni del progetto, stiamo realizzando i progressi eccellenti,„ ha detto Li. “La ricerca corrente ci offre un nuovo paradigma terapeutico emozionante: mirando al microenvironment del tumore ed inibendo rinnovo della cellula staminale del tumore, piombo realmente ad un modo efficace di sormontare metastasi del tumore di farmacoresistenza, di inibizione del tumore del petto e fermare ricorrenza del tumore.„

Mentre non ancora abbastanza efficace essere considerato una droga possibile, prove di laboratorio sui campioni di tessuto hanno verificato il più alta potenza dei derivati sopra il MDL-A originale. I membri di Gruppo stanno preparando per la prova più specializzata in un trattamento di valutazione lungo e con attenzione riflesso.

Il progetto di Li è costituito un fondo per da una concessione dal Dipartimento della Difesa (numero BC095473 di concessione di CDMRP) ed è supportato dal premio di un Conto di Scoperta dell'OSCILLATORE. Le più grandi aree di finanziamento dei Programmi Congressuale Diretti di Ricerca Medica (CDMRP) sono cancro al seno, carcinoma della prostata e cancro ovarico. Un'Altra concessione della Difesa CDMRP che fa partecipare Li supporta un'indagine concorrente di OSU sul simile ruolo giochi quel IL-6 nel causare il carcinoma della prostata. Quei progetti stanno conducendi in collaborazione con il collega della Chimica di Li, il Dott. James Fuchs come pure il DRS Medicinali. Tushar Patel, Greg Lesinski e Don Benson all'Istituto Universitario di OSU di Medicina e dell'Ospedale del Cancro di James e Dott. Jiayuh Lin all'Ospedale Pediatrico Nazionale a Columbus.

“Oltre a piombo il gruppo di utenti del centro questo anno, il numero e profondità di progetti di calcolo di chimica del Dott. Li lo hanno allineato uno dei nostri clienti della ricerca più prolifici,„ Krishnamurthy ha notato.

www.osc.edu