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O biofísico do Estado de Ohio interrompe mensagens celulares com o projecto fragmento-baseado da droga

Um biofísico do Estado de Ohio usou um super-computador para procurarar milhares de combinações moleculars pela melhor configuração para obstruir uma proteína que pudesse causar o peito ou o cancro da próstata.

Chenglong Li, Ph.D., um professor adjunto da química medicinal e farmacognosia Na Universidade Estadual do Ohio (OSU), leveraging um conjunto poderoso do computador em

o Centro do Super-computador de Ohio (OSC) para desenvolver uma droga que obstrua a molécula de proteína pequena Interleukin-6 (IL-6). O corpo produzem normalmente este mensageiro da imune-resposta às infecções do combate, as queimaduras, os ferimentos traumáticos, os Cientistas Etc. encontraram, contudo, que nos povos que estão com o cancro, o corpo não desliga a resposta e overproduces IL-6.

“Há uma conexão inerente entre a inflamação e o cancro,” Li explicado. “No caso dos cancro da mama, uma revisão médica tabulou sistematicamente os níveis IL-6 dentro

várias categorias de pacientes que sofre de cancro, toda a exibição que IL-6 os níveis até 40 elevados dobram, especialmente nos estados avançados, em casos metastáticos e em casos periódicos.”

Em 2002, os pesquisadores Japoneses encontraram que uma molécula natural, não-tóxica criou pelas bactérias marinhas - madindoline A (MDL-A) - poderia ser usada para suprimir suavemente o sinal IL-6. Infelizmente, os pesquisadores igualmente encontraram que a molécula não ligaria fortemente bastante para ser eficaz como uma droga de cancro e seria demasiado difícil e cara de sintetizar comercialmente. E, o mais surpreendentemente, encontraram as bactérias transformadas logo para produzir um composto diferente, totalmente ineficaz. Em torno do mesmo tempo, os cientistas de Stanford podiam construir uma imagem estática da estrutura de cristal de IL-6 e de duas proteínas adicionais.

Li reconheceu o potencial destas introspecções iniciais e partnered no ano passado com um químico orgânico e um biólogo do cancro no Hospital do Cancro do James de OSU para investigar mais, usando um super-computador do OSCILADOR para construir simulações maleáveis, tridimensionais da cor do complexo da proteína.

Uma simulação criada no Centro do Super-computador de Ohio pelo Chenglong Li do Estado de Ohio, Ph.D., ilustra MDL-A (bola-e-vara) que liga com uma secção de GP130 (fita amarela).

Uma representação electrostática (vermelho: negativo; azul: positivo; branco: hidrofóbica) criado no Centro do Super-computador de Ohio pelo Chenglong Li do Estado de Ohio, Ph.D., mostra IL-6 na representação da fita. As duas elipses amarelas maiores indicam os dois “hot spot obrigatórios” entre IL-6 e GP130.

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Uma representação gráfica da pesquisa conduzida pelo Chenglong Li do Estado de Ohio, Ph.D., ilustra as três proteínas que compreendem o hexamer, os dois grupos de cinco hot spot (alaranjados mais sinais) e os alvos preliminares (cercados mais sinais) para ligar um derivado de MDL-A ao hexamer.

“A proximidade de duas organizações de investigação proeminentes - o Hospital e o OSCILADOR do Cancro de James - forneça uma tentação poderoso para investigador médicos superiores, tais como o Dr. Li, para conduzir seus programas de investigação computacionais vitais na Universidade Estadual do Ohio,” disse Ashok Krishnamurthy, director provisório do co-executivo do OSCILADOR.

“Nós propor usar o re-coordenador computacional da inteligência um grupo novo de compostos que preservam não somente as propriedades originais, mas igualmente fomos mais poderosos e eficiente,” Li disse. “Nosso estudo de viabilidade inicial aguçado aos compostos com um potencial alto ser tornado uma droga não-tóxica, oral disponível.”

Li alcançou 64 nós do conjunto 1350 do Glenn IBM Opteron do OSCILADOR para simular IL-6 e as duas proteínas adicionais do ajudante necessários para transportar o sinal: o receptor IL-6R e o receptor sinal-transducing comum GP130. Dois conjuntos completos da liga de três proteínas para formar uma máquina molecular hexagonal, ou “hexamer,” que transmite os sinais que, a tempo, causarão a inflamação e, potencial, o cancro celulares.

Li empregou o ÂMBAR (Construção de Modelos Ajudada com Refinamento da Energia) e os pacotes de software moleculars da simulação da modelagem de AutoDock a ajudar a definir as interacções entre aquelas proteínas e a força de seu emperramento em cinco “hot spot” encontraram ao cada meio do hexamer IL-6/IL-6R/GP130.

Obstruindo moléculas pequenas, como MDL-A, em alguns daqueles hot spot, Li poderia obstruir o hexamer da formação. Assim, examinou a força obrigatória de MDL-A em cada um dos pontos quentes do hexamer, identificando a maioria de lugar prometedor, que despejou estar entre IL-6 e o primeiro segmento, ou o domínio modular (D1), do GP130.

Para projectar um derivado de MDL-A que entraria com o D1 nesse hot spot específico, Li usou o programa de selecção de CombiGlide para procurarar através de mais de 6.000 fragmentos da droga. Até agora, identificou duas soluções potenciais combinando a metade “superior” da molécula de MDL-A com a metade “inferior” de uma molécula benzyl ou de uma molécula do pyrazole. Estes candidatos preservam as características obrigatórias importantes do MDL-A, ao render moléculas com os emperramentos moleculars fortes que igualmente são mais fáceis de sintetizar do que o MDL-A original.

“Quando nós não prometemos ter uma droga plenamente desenvolvido dentro dos dois anos do projecto, nós estamos fazendo o progresso excelente,” disse Li. “A pesquisa actual oferece-nos um paradigma terapêutico novo emocionante: visando o microambiente do tumor e inibindo a renovação da célula estaminal do tumor, conduzindo realmente a um modo eficaz superar a resistência de droga do tumor do peito, a metástase de inibição do tumor e a parada do retorno do tumor.”

Quando não ainda eficaz bastante para ser considerado uma droga viável, análises laboratoriais em amostras de tecido verificaram a potência mais alta dos derivados sobre o MDL-A original. Os Membros da equipa estão preparando-se para um teste mais sofisticado em um processo de avaliação longo e com cuidado monitorado.

O projecto de Li é financiado por uma concessão do Departamento de Defesa (número BC095473 da concessão de CDMRP) e apoiado pela concessão de uma Conta da Descoberta do OSCILADOR. As áreas de financiamento as maiores de Programas de Investigação Médica Do Congresso Dirigidos (CDMRP) são cancro da mama, cancro da próstata e cancro do ovário. Uma Outra concessão da Defesa CDMRP que envolve Li apoia uma investigação simultânea de OSU do papel similar os jogos esse IL-6 em causar o cancro da próstata. Aqueles projectos estão sendo conduzidos em colaboração com o colega da Química de Li, o Dr. James Fuchs, assim como o Afastamento Cilindro/rolo Medicinais. Tushar Patel, Greg Lesinski e Don Benson na Faculdade de OSU da Medicina e do Hospital do Cancro de James, e Dr. Jiayuh Lin no Hospital de Crianças De Âmbito Nacional em Columbo.

“Além do que a condução do grupo de utilizadores do centro este ano, o número e profundidade de projectos computacionais da química do Dr. Li classificaram-no um de nossos clientes mais prolíficos da pesquisa,” Krishnamurthy notou.

www.osc.edu