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El biofísico del Estado de Ohio rompe mensajes celulares con diseño fragmento-basado de la droga

Un biofísico del Estado de Ohio utilizó un superordenador para explorar millares de combinaciones moleculares para que la mejor configuración ciegue una proteína que puede causar el cáncer del pecho o de próstata.

Chenglong Li, Ph.D., profesor adjunto de la química medicinal y farmacognosis en La Universidad Estatal de Ohio (OSU), leveraging un atado potente del ordenador en

el Centro del Superordenador de Ohio (OSC) para desarrollar una droga que cegará la pequeña molécula de proteína Interleukin-6 (IL-6). El cuerpo produce normalmente a este mensajero de la inmune-reacción a las infecciones del combate, las quemaduras, los daños traumáticos, los Científicos del Etc. han encontrado, sin embargo, que en la gente que tiene cáncer, el cuerpo no puede apagar la reacción y sobreproduce IL-6.

“Hay una conexión inherente entre la inflamación y el cáncer,” Li explicado. “En el caso de cánceres de pecho, una revista médica tabuló sistemáticamente los niveles IL-6 hacia adentro

las diversas categorías de enfermos de cáncer, toda la demostración que los niveles IL-6 elevaron hasta 40 plegable, especialmente en estados avanzados, casos metastáticos y casos periódicos.”

En 2002, los investigadores Japoneses encontraron que una molécula natural, no tóxica creó por las bacterias marinas - madindoline A (MDL-A) - se podría utilizar para suprimir suavemente la señal IL-6. Lamentablemente, los investigadores también encontraron que la molécula no ataría fuertemente bastante para ser efectiva como medicamento para el cáncer y que sería demasiado difícil y costosa de sintetizar comercialmente. Y, lo más asombrosamente posible, encontraron las bacterias pronto transformadas para producir una pasta diversa, totalmente ineficaz. Aproximadamente al mismo tiempo, los científicos de Stanford podían construir una imagen estática de la estructura cristalina de IL-6 y de dos proteínas adicionales.

Li reconoció el potencial de estos discernimientos iniciales y partnered el año pasado con un químico orgánico y un biólogo del cáncer en el Hospital del Cáncer de James de OSU para investigar más lejos, usando un superordenador del OSCILADOR para construir las simulaciones maleables, tridimensionales del color del complejo de la proteína.

Una simulación creada en el Centro del Superordenador de Ohio por Chenglong Li, Ph.D. del Estado de Ohio, ilustra MDL-A (bola-y-bastón) que ata con una sección de GP130 (cinta amarilla).

Una representación electroestática (rojo: negativo; azul: positivo; blanco: hidrofóbico) creado en el Centro del Superordenador de Ohio por Chenglong Li, Ph.D. del Estado de Ohio, muestra IL-6 en la representación de la cinta. Las dos elipses amarillas más grandes indican las dos “manchas calientes obligatorias” entre IL-6 y GP130.

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Una representación gráfica de la investigación conducto por Chenglong Li, Ph.D. del Estado de Ohio, ilustra las tres proteínas que comprenden el hexamer, los dos conjuntos de cinco manchas calientes (anaranjadas más señales) y los objetivos principales (cercados más señales) para atar un derivado de MDL-A al hexamer.

“La proximidad de dos organizaciones de investigación excepcionales - el Hospital y el OSCILADOR del Cáncer de James - proporcione a una tentación potente para los investigadores médicos superiores, tales como Dr. Li, conducto sus programas de investigación de cómputo vitales en la Universidad Estatal de Ohio,” dijo a Ashok Krishnamurthy, director interino del co-segundo comandante del OSCILADOR.

“Propusimos el usar de inteligencia de cómputo de rediseñar un nuevo conjunto de las pastas que no sólo preservan las propiedades originales, pero también serían más potentes y eficientes,” Li dijimos. “Nuestro estudio de viabilidad inicial apuntó a las pastas con un alto potencial de ser convertido en una droga no tóxica, oral disponible.”

Li llegó hasta 64 nodos del atado 1350 de Glenn IBM Opteron del OSCILADOR para simular IL-6 y las dos proteínas adicionales del ayudante necesitaron transportar la señal: el receptor IL-6R y el receptor señal-transducing común GP130. Dos conjuntos completos de las tres proteínas combinan para formar una máquina molecular exagonal, o el “hexamer,” que transmite las señales que, a tiempo, causarán la inflamación y, potencialmente, el cáncer celulares.

Li empleó el ÁMBAR (Edificio Modelo Ayudado con el Refinamiento de la Energía) y los paquetes de programas informáticos moleculares de simulación de modelado de AutoDock a ayudar a definir las acciones recíprocas entre esas proteínas y la fuerza de su atascamiento en cinco “manchas calientes” encontraron por la mitad cada del hexamer IL-6/IL-6R/GP130.

Tapando las pequeñas moléculas, como MDL-A, en ningunas de esas manchas calientes, Li podría cegar el hexamer de la formación. Así Pues, él examinó la fuerza obligatoria de MDL-A en cada uno de los apuroses del hexamer, determinando la mayoría de la ubicación prometedora, que resultó estar entre IL-6 y el primer segmento, o dominio modular (D1), del GP130.

Para diseñar un derivado de MDL-A que atracaría con D1 en esa mancha caliente específica, Li utilizó el programa de cribado de CombiGlide para explorar a través de más de 6.000 fragmentos de la droga. Hasta ahora, él ha determinado dos soluciones potenciales combinando la mitad “superior” de la molécula de MDL-A con la mitad “inferior” de una molécula bencílica o de una molécula del pirazol. Estos candidatos preservan las características obligatorias importantes del MDL-A, mientras que rinden las moléculas con los atascamientos moleculares fuertes que también son más fáciles de sintetizar que el MDL-A original.

“Mientras Que no prometimos tener una droga completamente desarrollada en el plazo de los dos años del proyecto, estamos haciendo progreso excelente,” dijo a Li. “La investigación actual nos ofrece un nuevo paradigma terapéutico emocionante: apuntando el microambiente del tumor e inhibiendo la renovación de la célula madre del tumor, llevando realmente a un modo eficaz de vencer metástasis del tumor de la resistencia a los medicamentos, de la inhibición del tumor del pecho y detención de la repetición del tumor.”

Mientras Que no todavía es efectivo bastante ser considerado una droga viable, pruebas de laboratorio en muestras de tejido han verificado la potencia más alta de los derivados sobre el MDL-A original. Las piezas de Personas se están preparando para una prueba más sofisticada en un proceso de evaluación muy largo y cuidadosamente vigilado.

El proyecto de Li es financiado por una concesión del Departamento de Defensa (número BC095473 de la concesión de CDMRP) y utilizado por la recompensa de una Cuenta del Descubrimiento del OSCILADOR. Las áreas de financiamiento más grandes de los Programas de Investigación Médica Del Congreso Dirigidos (CDMRP) son cáncer de pecho, cáncer de próstata y cáncer ovárico. Otra concesión de la Defensa CDMRP que implica a Li utiliza una investigación simultánea de OSU del papel similar los juegos ese IL-6 en causar el cáncer de próstata. Esos proyectos están conducto en colaboración con el colega de la Química de Li, el Dr. James Fuchs, así como la DRS Medicinales. Tushar Patel, Greg Lesinski y Don Benson en la Universidad de OSU del Remedio y del Hospital del Cáncer de James, y el Dr. Jiayuh Lin en el Hospital de Niños A Escala Nacional en Columbus.

“Además de llevar al grupo del utilizador del centro este año, el número y profundidad de los proyectos de cómputo de la química del Dr. Li lo han alineado uno de nuestros clientes más prolíficos de la investigación,” Krishnamurthy observó.

www.osc.edu