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Les scientifiques recensent l'anomalie biochimique derrière la maladie de Machado-Joseph

Les scientifiques au Portugal ont recensé une anomalie biochimique derrière la maladie neurodegenerative potentiellement fatale de Machado-Joseph (MJD) et en utilisant plusieurs modèles de la maladie pouvaient renverser le problème dans ce qui peut être une étape essentielle vers un remède pour des êtres humains. Au moment où la maladie est non seulement incurable mais le neurodegeneration croissant des patients ne peut pas même être arrêté. Dans l'étude, toujours seulement publiée en tant qu'accès en ligne avancé dans le cerveau de tourillon (1), autophagy - littéralement signifiant la « auto-voracité » et le mécanisme employé par des cellules pour éliminer leurs molécules et structures non désirées - s'est avéré « pour être bloqué » dans MJD dû à un manque d'une protéine beclin-1 appelé. Les bonnes nouvelles sont qu'une fois que beclin-1 était autophagy remis était rétabli et la maladie s'améliorait de manière significative. L'étude pourrait avoir des implications plus grandes que juste MJD trop depuis d'autres maladies neurodegenerative - comme Alzheimer, Parkinson et maladie de Huntington - déjà ont été liés également aux problèmes autophagy dus au manque de beclin-1.

MJD- un des maladies neurodegenerative génétiques les plus courantes affectant le mouvement volontaire aiment beaucoup d'autres maladies neurodegenerative, résultats d'une accumulation des protéines de mutant - dans ce cas ataxin-3 - dans le cerveau du patient entraînant la mort neurale. Contraire à d'autres maladies neurodegenerative cependant, nous connaissons le problème génétique derrière lui - une réplication bizarre d'un petit segment d'ADN dans le gène ataxin-3 ce qui facilite la recherche dans son mécanisme. La protéine donnante droit de mutant, les incapables de se plier et de fonctionner correctement (le fonctionnement d'une protéine est lié à un pliage et à ceci de détail à son ADN), s'accumule au lieu dans les neurones du patient menant éventuellement à leur mort. Plus est l'extension d'ADN longue (la maladie apparaît avec plus de 61 répétitions) que plus est MJD sévères. Puisque l'endroit affecté de cerveau est lié au contrôle de muscle, car les neurones meurent un manque graduel de fonctionnement de moteur se produit avec des patients finissant logé à un fauteuil roulant ou même le plus mauvais, mourant. 

Mais MJD a une anticipation appelée de caractéristique bien plus douloureuse, où le nombre de répétitions anormales tend à augmenter avec chaque signification de rétablissement que les enfants des patients ont les plus mauvaises et premières maladies. Ceci, dans les places aiment l'île açoréenne de Flores où l'incidence est la plus élevée dans le monde avec 1 dans chaque 140 personnes affectées, n'est rien court-circuit qu'une malédiction horrible… `

Et voici où le groupe de neurologie de Luis Pereira Almeida intervient. Intéressé depuis de nombreuses années maintenant dans la maladie - qui pendant longtemps était censée être limitée aux gens de l'ascendance portugaise après que d'abord apparaissant dans les îles açoréennes portugaises - elles étaient déjà derrière plusieurs découvertes dans MJD - de l'identification des endroits affectés principaux de cerveau à développer un remède chez les animaux utilisant la thérapie génique pour amortir le gène mutant. Puisque la thérapie génique n'est toujours pas sûre pour des êtres humains, il était nécessaire de continuer à poursuivre des approches plus traditionnelles.  Et pour celui, il était essentiel de comprendre d'abord les mécanismes cellulaires derrière la toxicité neurale vue dans MJD, que des scientifiques ont su pour être sans équivoque lié aux gisements du mutant ataxin-3, mais dans la façon dont ?

Essayant de répondre à cette question Isabel Nascimento-Ferreira, Luis Pereira de Almeida et collègues du centre pour des neurologies et biologie cellulaire et corps enseignant de pharmacie à l'université de Coimbra a décidé d'examiner dans autophagy - car un de son rôle est de nettoyer la cellule des protéines dangereuses (comme notre mutant toxique ataxin-3). Non seulement que, mais des problèmes dans le procédé (et dans la protéine autophagic beclin-1) avaient été déjà trouvés dans d'autres maladies neurodegenerative, et autophagy est aussi bien connu pour ne pas être particulièrement efficace avec des protéines chimiquement assimilées à la protéine de mutant de MJD et pour devenir à erreurs enclines avec l'âge. Et MJD, comme d'autres maladies neurodegenerative, tend à apparaître tard dans la durée.

Pour les commencer ont regardé le tissu cérébral des patients de MJD pour des signes de panne autophagic et ont immédiatement trouvé des nombres élevés des autophagosomes un indicateur courant pour des problèmes. En fait, dans autophagy les protéines ou les structures à éliminer sont isolées dans le reste de la cellule par une membrane formant le soi-disant autophagosome, qui protège par fusible alors avec une vésicule pleine des protéines digestives - le lysosome - qui la dégrade. Ainsi les autophagosomes traînant dans les neurones du cerveau des patients ont signifié que quelque chose, quelque part, ne fonctionnait pas correctement dans autophagy.

Pour trouver où le problème était Nascimento-Ferreira et collègues a tracé des molécules impliquées dans différentes étapes de procédé pour découvrir que bien que tout ait commencé pendant que de normale autophagy de voie moyenne quelque part semblé pour être « bloquait »… Davantage de contrôle a proposé que ceci ait résulté du manque de beclin-1, un déficit trouvé dans tout le MJD soumet vérifié - du tissu cérébral des patients aux modèles de rat et de souris de la maladie. Le manque du lien beclin-1/« obstruction » autophagy a été confirmé quand les chercheurs ont introduit un gène beclin-1 fonctionnel et non seulement les gisements du mutant ataxin-3 mais également les anomalies neurales liées à MJD étaient rigoureusement réduites les deux dans les neurones humains dans les cultures et les cerveaux d'un modèle de rat de la maladie.

Leur dernière expérience a vérifié la mécanique derrière les effets beclin-1 (ainsi pour voir comment elle pourrait être imitée avec le médicament). Cette fois Nascimento-Ferreira et collègues par la fluorescence une protéine autophagic (autre que beclin-1) et suivi lui dans des neurones avec un mutant ou un ataxin-3 et un beclin-1 normaux. Puisque les lysosomes (la dernière opération d'autophagy) bloquent la fluorescence ceci les chercheurs permis pour savoir quand la dernière opération d'autophagy a été atteinte.  Et ils ont constaté que beclin-1 a non seulement remis le « flux » autophagic mais étonnant a également semblé l'accélérer quand le mutant ataxin-3 était présent. C'est important parce qu'il propose que beclin-1 pourrait avoir un rôle spécifique libérer les gisements pathologiques de protéines.

En conclusion, Nascimento-Ferreira, Pereira de Almeida et expériences des collègues ont prouvé que beclin-1 et arrestation autophagy sont les problèmes principaux derrière MJD, et que leur inversion (augmentation de beclin-1 et/ou stimulation du « flux » autophagic) pourraient mener aux demandes de règlement efficaces de MJD.

Ceci une opération importante dans le circuit vers un traitement efficace pour MJD - quelque chose qui n'existe pas du tout à l'heure actuelle en tant que tout procurable de médicament ce qui peut faire est temporairement d'améliorer des sympt40mes tandis que la maladie progresse inexorablement. Luis Pereira de Almeida - le chef de recherches - explique « maintenant que nous avons finalement trouvé qu'un problème biochimique derrière MJD - un autophagy déficient - la chose passionnante est qu'il y a plusieurs traitements efficaces mêmes sur le marché pour la stimuler, et que nous maintenant vérifierons dans nos modèles. Une fois que leur effet est connu et le procédé entier est clair qu'alors la prochaine opération soient des essais humains… »

Également importante est l'observation que beclin-1 fonctionne mieux avec la forme de mutant d'ataxin-3 pendant qu'il propose qu'il pourrait avoir les gisements spécifiques d'une protéine anormale de disculpation de rôle ce que - si confirmé - effectuerait à un médicament augmentant les niveaux beclin-1 un choix idéal pour traiter MJD (et d'autres maladies neurodegenerative avec le même problème). Et ces médicaments existent… « Le problème - explique Pereira de Almeida - est qu'ils ont été développés pour détruire les cellules cancéreuses - beclin-1 est également un suppresseur de tumeur - ainsi nous devons être sûrs que nous ne ferons pas la même chose à nos neurones. Mais ils sont une possibilité très intéressante à vérifier à l'avenir, aucun doute.  »

« Mais pour l'instant - il dit - nous essayons d'autres avenues ; confirmant nos résultats en tissu neural dérivé des cellules souche des patients de MJD - un modèle aussi étroitement aux patients comme possible - et contrôle des pro-autophagy médicaments procurables. Notre objectif éventuel est d'arrêter la progression de la maladie à tel point qu'il n'y aura aucun sympt40me, comme un jeune patient qu'en dépit de transporter la protéine de mutant a toujours la capacité de la nettoyer. Et nous obtenons réellement plus étroitement… »