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Gli scienziati identificano l'anomalia biochimica dietro la malattia di Machado-Joseph

Gli scienziati nel Portogallo hanno identificato un'anomalia biochimica dietro la malattia neurodegenerative potenzialmente interna di Machado-Joseph (MJD) ed usando parecchi modelli della malattia potevano invertire il problema in che cosa può essere un punto cruciale verso una maturazione per gli esseri umani. Dal momento che la malattia è non solo incurabile ma il neurodegeneration aumentante dei pazienti può nemmeno essere fermato. Nello studio, ancora pubblicato soltanto come accesso online avanzato nel cervello del giornale (1), autophagy - letteralmente significando “auto-divorare„ ed il meccanismo usato dalle celle per eliminare le loro molecole e strutture indesiderate - è stato trovato “per essere bloccato„ in MJD dovuto una mancanza di proteina chiamata beclin-1. Le buone notizie sono che una volta che beclin-1 fosse autophagy riparato fosse ristabilito e la malattia fosse migliorata significativamente. Lo studio potrebbe avere più vaste implicazioni che appena MJD ugualmente da altre malattie neurodegenerative - come la malattia di Alzheimer, di Parkinson e di Huntington - già sono stati collegati egualmente ai problemi autophagy dovuto mancanza di beclin-1.

MJD- uno delle malattie neurodegenerative genetiche più comuni che pregiudicano il movimento volontario gradiscono molte altre malattie neurodegenerative, risultati da una capitalizzazione delle proteine mutanti - in questo caso ataxin-3 - nel cervello del paziente che causa la morte neurale. Contrario ad altre malattie neurodegenerative comunque, conosciamo il problema genetico - una replica bizzarra di piccolo segmento di DNA all'interno del gene ataxin-3 che cosa trasforma la ricerca il suo meccanismo più facile. La proteina mutante risultante, le incapaci di profilatura e di lavoro correttamente (la funzione di una proteina è collegata ad una piegatura specifica ed a questa al suo DNA), si accumula invece nei neuroni del paziente finalmente che piombo alla loro morte. Più lunga è l'espansione del DNA (la malattia compare con più di 61 ripetizione) che più severo è MJD. Poiché l'area commovente del cervello è collegata a controllo di muscolo, poichè i neuroni muoiono una mancanza progressiva di funzione di motore si presenta con finire dei pazienti limitato ad una sedia a rotelle o persino il peggiore, morendo. 

Ma MJD ha una funzionalità ancor più distressing chiamata anticipazione, dove il numero delle ripetizioni anormali tende ad aumentare con ogni significato della generazione che i bambini dei pazienti hanno malattie peggiori e più precoci. Ciò, nei posti gradisce l'isola delle Azzorre di Flores in cui l'incidenza è il più alto nel mondo con 1 in ogni 140 persone influenzate, è niente short che una maledizione orribile… `

E qui è dove il gruppo della neuroscienza di Luis Pereira Almeida fa un passo dentro. Ora interessato per molti anni alla malattia - che a lungo è stata creduta di limitarsi alla gente dell'ascendenza portoghese dopo che in primo luogo comparendo nelle isole delle Azzorre portoghesi - erano già dietro parecchie innovazioni in MJD - dall'identificazione delle aree commoventi chiave del cervello a sviluppare una maturazione in animali facendo uso di terapia genica per fare tacere il gene mutante. Poiché la terapia genica non è ancora sicura per gli esseri umani, era necessario da continuare a perseguire gli approcci più tradizionali.  E per quello, era cruciale capire in primo luogo i meccanismi cellulari dietro la tossicità neurale veduta in MJD, che gli scienziati hanno saputo per essere collegati inequivocabilmente ai depositi del mutante ataxin-3, ma in come?

Provando a rispondere a questo problema Isabel Nascimento-Ferreira, Luis Pereira de Almeida e colleghi dal centro per le neuroscienze e biologia cellulare e facoltà della farmacia all'università di Coimbra ha deciso di esaminare autophagy - poichè uno del suo ruolo è di liberare la cella dalle proteine pericolose (come il nostro mutante tossico ataxin-3). Non solo che, ma i problemi nel trattamento (e nella proteina autophagic beclin-1) già erano stati individuati in altre malattie neurodegenerative e autophagy è conosciuto pure per non essere particolarmente efficiente con le proteine chimicamente simili alla proteina mutante di MJD e trasformarsi in ad in errori inclini con l'età. E MJD, come altre malattie neurodegenerative, tende a comparire tardi nella vita.

Per iniziare hanno esaminato il tessuto cerebrale dei pazienti di MJD per i segni di difficoltà autophagic ed immediatamente hanno trovato i numeri alti dei autophagosomes un flag comune per i problemi. Infatti, in autophagy le proteine o le strutture da eliminarsi sono isolate dal resto della cella da una membrana che forma il cosiddetto autophagosome, che poi fonde con una vescicola piena delle proteine digestive - il lisosoma - che la degrada. Così i autophagosomes che appendono intorno nei neuroni del cervello dei pazienti hanno significato che qualcosa, da qualche parte, non stava funzionando correttamente in autophagy.

Per trovare dove il problema era Nascimento-Ferreira ed i colleghi ha rintracciato le molecole in questione nelle fasi differenti del trattamento per scoprire che sebbene tutto cominciasse mentre di normale autophagy della via di mezzo da qualche parte sembrato per diventare “ha bloccato„… Ulteriore prova ha suggerito che questa derivasse da mancanza di beclin-1, una carenza individuata in tutto il MJD sottopone provato - dal tessuto cerebrale dei pazienti ai modelli del mouse e del ratto della malattia. La mancanza della connessione beclin-1/“bloccaggio„ autophagy è stato confermato quando i ricercatori hanno introdotto un gene funzionale beclin-1 e non solo i depositi del mutante ataxin-3 ma egualmente le anomalie neurali collegate a MJD drasticamente sono state diminuite sia in neuroni umani nelle culture che nei cervelli di un modello del ratto della malattia.

Il loro ultimo esperimento ha studiato i meccanici dietro gli effetti beclin-1 (così vedere come potrebbe essere imitato con il farmaco). Questa volta Nascimento-Ferreira ed i colleghi hanno segnato con la fluorescenza una proteina autophagic (all'infuori di beclin-1) e la hanno seguita in neuroni con un mutante o un ataxin-3 e un beclin-1 normali. Poiché i lisosomi (l'ultimo punto di autophagy) bloccano la fluorescenza questo ricercatori permessi per sapere quando l'ultimo punto di autophagy è stato raggiunto.  Ed hanno trovato che beclin-1 non solo ha riparato “il cambiamento continuo„ autophagic ma sorprendente egualmente sono sembrato accelerarlo quando il mutante ataxin-3 era presente. Ciò è importante perché suggerisce che beclin-1 potrebbe avere un ruolo specifico rimuovere i giacimenti patologici delle proteine.

In conclusione, Nascimento-Ferreira, Pereira de Almeida e gli esperimenti dei colleghi hanno indicato che beclin-1 e l'arresto autophagy sono problemi chiave dietro MJD e che la loro inversione (aumento di beclin-1 e/o stimolo “del cambiamento continuo„ autophagic) potrebbero piombo agli efficaci trattamenti di MJD.

Ciò un punto importante nel percorso verso un efficace trattamento per MJD - qualcosa che non esista affatto al momento come il tutto disponibile del farmaco che possa fare è temporaneamente di migliorare i sintomi mentre la malattia progredisce inesorabilmente. Luis Pereira de Almeida - la guida di ricerca - spiega “ora che definitivo abbiamo trovato che un problema biochimico dietro MJD - un autophagy carente - la cosa emozionante è che ci sono parecchie molto efficaci droghe nel servizio per stimolarlo e che ora proveremo nei nostri modelli. Una volta che il loro effetto è conosciuto ed il trattamento di tutto è chiaro che poi il punto seguente è prove umane…„

Egualmente importante è l'osservazione che beclin-1 funziona meglio con il modulo mutante di ataxin-3 mentre suggerisce che potrebbe avere un ruolo specifico rimuovere la proteina anormale depositi che cosa - se confermato - renderebbe ad una droga che aumenta i livelli beclin-1 una scelta ideale per trattare MJD (ed altre malattie neurodegenerative con lo stesso problema). E queste droghe esistono… “Il problema - spiega Pereira de Almeida - è che sono state sviluppate per uccidere le celle cancerogene - beclin-1 è egualmente un soppressore del tumore - in modo da dobbiamo essere sicuri che non faremo lo stessi ai nostri neuroni. Ma sono una possibilità molto interessante da studiare in futuro, senza dubbio. „

“Ma per ora dice - stiamo seguendo altre vie; confermando i nostri risultati in tessuto neurale derivato dalle cellule staminali dei pazienti di MJD - un modello vicino ai pazienti come possibile - e provare le droghe pro--autophagy disponibili. Il nostro ultimo scopo è di fermare la progressione a tal punto che non ci saranno sintomi, una piccola di malattia come un giovane paziente malgrado il trasporto della proteina mutante ancora che la capacità di pulirla su. E definitivamente stiamo ottenendo più vicino…„