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Os cientistas identificam a anomalia bioquímica atrás da doença de Machado-Joseph

Os cientistas em Portugal identificaram uma anomalia bioquímica atrás da doença neurodegenerative potencial fatal de Machado-Joseph (MJD) e usando diversos modelos da doença podiam inverter o problema no que pode ser uma etapa crucial para uma cura para seres humanos. No momento em que a doença é não somente incurável mas o neurodegeneration crescente dos pacientes pode nem sequer ser parado. No estudo, ainda publicado somente como acesso online avançado no cérebro do jornal (1), autophagy - literalmente significando o “auto-devoramento” e o mecanismo usado por pilhas para eliminar suas moléculas e estruturas indesejáveis - foi encontrado “para ser obstruído” em MJD devido a uma falta de uma proteína chamada beclin-1. A boa notícia é que uma vez que beclin-1 era autophagy restaurado foi restabelecido e a doença melhorou significativamente. O estudo pôde ter umas implicações mais largas do que apenas MJD desde outras doenças neurodegenerative - como a doença de Alzheimer, de Parkinson e de Huntington - foram ligados demasiado já igualmente aos problemas autophagy devido à falta de beclin-1.

MJD- um das doenças neurodegenerative genéticas as mais comuns que afetam o movimento voluntário gostam de muitas outras doenças neurodegenerative, resultados de uma acumulação das proteínas do mutante - neste caso ataxin-3 - no cérebro do paciente que causa a morte neural. Contrário a outras doenças neurodegenerative embora, nós conhecemos o problema genético atrás dele - uma réplica estranha de um segmento pequeno do ADN dentro do gene ataxin-3 o que facilita a pesquisa em seu mecanismo. A proteína resultante do mutante, as incapazes do dobramento e do trabalho correctamente (a função de uma proteína é ligada a uma dobradura e a esta do específico a seu ADN), acumulam pelo contrário nos neurônios do paciente que conduzem eventualmente a sua morte. Mais longa é a expansão do ADN (a doença aparece com mais de 61 repetições) que mais severo é MJD. Desde que a área afetada do cérebro é ligada ao controle de músculo, porque os neurônios morrem uma falta progressiva da função de motor ocorre com os pacientes que terminam limitado acima a uma cadeira de rodas ou mesmo mais ruim, morrendo. 

Mas MJD tem uma característica ainda mais distressing chamada antecipação, onde o número de repetições anormais tende a aumentar com cada significado da geração que as crianças dos pacientes têm umas doenças mais ruins e mais adiantadas. Isto, nos lugares não gosta da ilha açoriana de Flores onde a incidência é a mais alta no mundo com o 1 em cada 140 indivíduos afetados, é nada curto do que uma praga horrívea… `

E é aqui onde o grupo da neurociência de Luis Pereira Almeida pisa dentro. Interessado por muitos anos agora na doença - que foi acreditada por muito tempo ser restringida aos povos da ascendência portuguesa depois que primeiramente aparecendo nas ilhas açorianas portuguesas - era já atrás de diversas descobertas em MJD - da identificação das áreas afetadas chaves do cérebro a desenvolver uma cura nos animais usando a terapia genética para silenciar o gene de mutante. Desde que a terapia genética não é ainda segura para seres humanos, era necessário continuar a levar a cabo umas aproximações mais tradicionais.  E para aquele, era crucial compreender primeiramente os mecanismos celulares atrás da toxicidade neural vista em MJD, que os cientistas souberam para ser ligados unequivocally aos depósitos do mutante ataxin-3, mas em como?

Tentando responder a esta pergunta Isabel Nascimento-Ferreira, Luis Pereira de Almeida e colegas do centro para neurociência e biologia celular e faculdade da farmácia na universidade de Coimbra decidiu olhar em autophagy - porque um de seu papel é limpar a pilha das proteínas perigosas (como nosso mutante tóxico ataxin-3). Não somente que, mas os problemas no processo (e na proteína autophagic beclin-1) tinham sido detectados já em outras doenças neurodegenerative, e autophagy é sabido também não sendo particularmente eficiente com as proteínas quimicamente similares à proteína do mutante de MJD e para transformar-se erros inclinados com idade. E MJD, como outras doenças neurodegenerative, tende a aparecer tarde na vida.

Para começar olharam o tecido de cérebro dos pacientes de MJD para sinais do problema autophagic e encontraram directamente números altos de autophagosomes uma bandeira comum para problemas. De facto, em autophagy as proteínas ou as estruturas a ser eliminadas são isoladas do resto da pilha por uma membrana que forma o autophagosome assim chamado, que funde então com uma vesícula completa de proteínas digestivas - o lisosoma - que a degrada. Assim os autophagosomes que penduram ao redor nos neurônios do cérebro dos pacientes significaram que algo, em algum lugar, não estava trabalhando correctamente em autophagy.

Para encontrar onde o problema estava Nascimento-Ferreira e colegas seguiu as moléculas envolvidas em fases diferentes do processo para descobrir que embora tudo começasse enquanto do normal autophagy da maneira média em algum lugar parecido se tornar “obstruiu”… Um teste mais adicional sugeriu que este resultasse da falta de beclin-1, uma deficiência detectada em todo o MJD sujeita testado - do tecido de cérebro dos pacientes aos modelos do rato e do rato da doença. A falta da conexão beclin-1/“bloqueio autophagy” foi confirmada quando os pesquisadores introduziram um gene beclin-1 funcional e não somente os depósitos do mutante ataxin-3 mas as anomalias neurais ligadas a MJD foram reduzidas igualmente dràstica nos neurônios humanos nas culturas e nos cérebros de um modelo do rato da doença.

Sua última experiência investigou os mecânicos atrás dos efeitos beclin-1 (assim para ver como poderia ser imitada com medicamentação). Esta vez Nascimento-Ferreira e os colegas identificaram por meio de fluorescência uma proteína autophagic (a não ser beclin-1) e seguiram-na nos neurônios com um mutante ou um ataxin-3 e um beclin-1 normais. Desde que os lisosomas (a última etapa de autophagy) obstruem a fluorescência isto pesquisadores permitidos para saber quando a última etapa de autophagy foi alcançada.  E encontraram que beclin-1 restaurado não somente o “fluxo autophagic” mas surpreendentemente igualmente parecem apressá-lo acima quando o mutante ataxin-3 estou presente. Isto é importante porque sugere que beclin-1 possa ter um papel específico cancelar depósitos patológicos das proteínas.

Em conclusão, Nascimento-Ferreira, Pereira de Almeida e as experiências dos colegas mostraram que beclin-1 e a apreensão autophagy são problemas chaves atrás de MJD, e que sua reversão (aumento de beclin-1 e/ou a estimulação do “fluxo autophagic”) poderiam conduzir aos tratamentos eficazes de MJD.

Isto uma etapa principal no trajecto para um tratamento eficaz para MJD - algo que não existe de todo neste momento como o todo o disponível da medicamentação que pode fazer é temporariamente melhorar sintomas quando a doença progredir inexorably. Luis Pereira de Almeida - líder da pesquisa - explica “agora que nós encontramos finalmente que um problema bioquímico atrás de MJD - um autophagy deficiente - a coisa emocionante é que há diversas drogas muito eficazes no mercado para a estimular, e que nós agora estaremos testando em nossos modelos. Uma vez que seu efeito é sabido e o processo inteiro é claro que então o passo seguinte é experimentações humanas…”

Igualmente importante é a observação que beclin-1 trabalha melhor com o formulário do mutante de ataxin-3 enquanto sugere que poderia ter um papel específico cancelar a proteína anormal deposite o que - se confirmado - faria a uma droga que aumenta os níveis beclin-1 uma escolha ideal para tratar MJD (e outras doenças neurodegenerative com o mesmo problema). E estas drogas existem… “O problema - explica Pereira de Almeida - é que estiveram desenvolvidos para matar as pilhas cancerígenos - beclin-1 é igualmente um supressor do tumor - assim que nós precisamos para ter certeza que nós não estaremos fazendo o mesmos a nossos neurônios. Mas são uma possibilidade muito interessante a investigar no futuro, nenhuma dúvida. ”

“Mas por agora - diz - nós estamos tentando outras avenidas; confirmando nossos resultados no tecido neural derivado das células estaminais de pacientes de MJD - um modelo tão perto aos pacientes como possível - e testando as pro-autophagy drogas disponíveis. Nosso alvo final é parar a progressão a tal ponto que não haverá nenhum sintoma, uma pouco da doença como um paciente novo que apesar de levar a proteína do mutante ainda tenha a capacidade a limpar. E nós estamos obtendo definida mais perto…”