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Los científicos determinan anormalidad bioquímica detrás de la enfermedad de Machado-José

Los científicos en Portugal han determinado una anormalidad bioquímica detrás de la enfermedad neurodegenerative potencialmente fatal de Machado-José (MJD) y con varios modelos de la enfermedad podían invertir el problema en qué puede ser un paso crucial hacia una vulcanización para los seres humanos. En el momento que la enfermedad es no sólo incurable pero el neurodegeneration cada vez mayor de los pacientes puede ni siquiera ser parado. En el estudio, aún publicado solamente como acceso en línea avanzado en el cerebro del gorrón (1), autophagy - literalmente significando la “uno mismo-voracidad” y el mecanismo usado por las células para eliminar sus moléculas y estructuras indeseadas - fue encontrado “para ser cegado” en MJD debido a una falta de una proteína llamada beclin-1. Las buenas noticias son que una vez que beclin-1 era autophagy restablecido fue restablecido y la enfermedad perfeccionó importante. El estudio pudo tener implicaciones más amplias que apenas MJD desde otras enfermedades neurodegenerative - como la enfermedad de Alzheimer, de Parkinson y de Huntington - se han conectado también ya también a los problemas autophagy debido a la falta de beclin-1.

MJD- uno de las enfermedades neurodegenerative genéticas mas comunes que afectan al movimiento voluntario tienen gusto de muchas otras enfermedades neurodegenerative, resultados de una acumulación de las proteínas del mutante - en este caso ataxin-3 - en el cerebro del paciente que causa muerte de los nervios. Contrario a otras enfermedades neurodegenerative sin embargo, conocemos el problema genético detrás de él - una réplica extraña de un pequeño segmento de la DNA dentro del gen ataxin-3 qué hace la investigación en su mecanismo más fácil. La proteína resultante del mutante, las incapaces de doblar y de trabajo correctamente (la función de una proteína se conecta a un plegamiento y a éste del específico a su DNA), acumula en lugar de otro en las neuronas del paciente que llevan eventual a su muerte. Más larga es la extensión de la DNA (la enfermedad aparece con más de 61 repeticiones) que más severo es MJD. Puesto que el área afectada del cerebro se conecta al mando de músculo, pues mueren las neuronas una falta progresiva de función de motor ocurre con los pacientes que terminan hacia arriba lindado a una silla de ruedas o aún el peor, muriendo. 

Pero MJD tiene una característica aún más distressing llamada anticipación, donde el número de repeticiones anormales tiende a aumentar con cada significado de la generación que los niños de pacientes tienen enfermedades peores y anteriores. Esto, en lugares tiene gusto de la isla azoreno de Flores donde está la más alta la incidencia del mundo con 1 en cada 140 individuos afectados, no es nada cortocircuito que una maldición horrible… `

Y aquí es donde camina el grupo de la neurología de Luis Pereira Almeida hacia adentro. Ahora interesado durante muchos años en la enfermedad - que fue creída durante mucho tiempo ser restringida a la gente de la ascendencia portuguesa después de que primero apareció en las islas azorenos portuguesas - ella estaba ya detrás de varias rupturas en MJD - de la identificación de las áreas afectadas dominantes del cerebro a desarrollar una vulcanización en animales usando terapia génica para imponer silencio al gen de mutante. Puesto que la terapia génica todavía no es segura para los seres humanos, era necesario continuar perseguir aproximaciones más tradicionales.  ¿Y para ése, era crucial entender primero los mecanismos celulares detrás de la toxicidad de los nervios vista en MJD, que los científicos sabían para ser conectados inequívoco a los depósitos del mutante ataxin-3, pero cómo?

Intentando contestar a esta pregunta Isabel Nascimento-Ferreira, Luis Pereira de Almeida y colegas del centro para las neurologías y biología celular y facultad de la farmacia en la universidad de Coímbra decidía observar en autophagy - pues uno de su papel es limpiar la célula de las proteínas peligrosas (como nuestro mutante tóxico ataxin-3). No sólo que, pero los problemas en el proceso (y en la proteína autophagic beclin-1) habían sido descubiertos ya en otras enfermedades neurodegenerative, y autophagy se sabe también para no ser determinado eficiente con las proteínas químicamente similares a la proteína del mutante de MJD y hacer desvíos propensos con edad. Y MJD, como otras enfermedades neurodegenerative, tiende a aparecer tarde en vida.

Para comenzar los observaban el tejido cerebral de los pacientes de MJD para los signos del problema autophagic e inmediatamente encontraron números elevados de autophagosomes una bandera común para los problemas. De hecho, en autophagy las proteínas o las estructuras que se eliminarán son aisladas del descanso de la célula con una membrana que forma el supuesto autophagosome, que entonces funde con una vesícula completa de proteínas digestivas - el lisosoma - que la degrada. Los autophagosomes que colgaban alrededor en las neuronas del cerebro de los pacientes significaron tan que algo, en alguna parte, no trabajaba correctamente en autophagy.

Para encontrar donde estaba el problema Nascimento-Ferreira y a colegas trazó las moléculas implicadas en diversos escenarios del proceso para descubrir que aunque todo comenzara mientras que en alguna parte autophagy normal de la manera central parecida para convertirse “cegó”… La prueba adicional sugirió que ésta resultara de la falta de beclin-1, una deficiencia descubierta en todo el MJD sujeta probado - del tejido cerebral de los pacientes a los modelos de la rata y del ratón de la enfermedad. La falta de la conexión beclin-1/el “bloqueo autophagy” fue confirmada cuando los investigadores introdujeron un gen funcional beclin-1 y no sólo los depósitos del mutante ataxin-3 pero también las anormalidades de los nervios conectadas a MJD fueron reducidas drástico en neuronas humanas en culturas y los cerebros de un modelo de la rata de la enfermedad.

Su experimento pasado investigó a los mecánicos detrás de los efectos beclin-1 (tan ver cómo podría ser imitado con la medicación). Esta vez Nascimento-Ferreira y los colegas marcaron con fluorescencia una proteína autophagic (con excepción de beclin-1) y la siguieron en neuronas con un mutante o un ataxin-3 y un beclin-1 normales. Puesto que los lisosomas (el paso pasado de autophagy) ciegan fluorescencia esto los investigadores permitidos para saber cuándo el paso pasado de autophagy fue alcanzado.  Y encontraron que beclin-1 no sólo restableció el “fundente autophagic” pero asombrosamente también parecía acelerarlo cuando el mutante ataxin-3 estaba presente. Esto es importante porque sugiere que beclin-1 pudiera tener un papel específico el autorizar de depósitos patológicos de las proteínas.

En conclusión, Nascimento-Ferreira, Pereira de Almeida y los experimentos de los colegas mostraron que beclin-1 y la detención autophagy son problemas dominantes detrás de MJD, y que su revocación (aumento de beclin-1 y/o el estímulo del “fundente autophagic”) podrían llevar a los tratamientos efectivos de MJD.

Esto un paso importante en el camino hacia un tratamiento efectivo para MJD - algo que no existe en absoluto en el momento como el todo el disponible de la medicación que puede hacer es temporalmente mejorar síntomas mientras que progresa la enfermedad inexorable. Luis Pereira de Almeida - el líder de la investigación - explica “ahora que finalmente encontramos que un problema bioquímico detrás de MJD - un autophagy deficiente - la cosa emocionante es que hay varias drogas muy efectivas en el mercado para estimularla, y que ahora probaremos en nuestros modelos. Una vez que se sabe su efecto y el proceso entero está sin obstrucción que entonces el paso siguiente es juicios humanas…”

También importante es la observación que beclin-1 trabaja mejor con la forma del mutante de ataxin-3 mientras que sugiere que podría tener un papel específico el autorizar de la proteína anormal deposite lo que - si estuvo confirmado - haría una droga que aumenta los niveles beclin-1 una opción ideal para tratar MJD (y otras enfermedades neurodegenerative con el mismo problema). Y estas drogas existen… “El problema - explica a Pereira de Almeida - es que se han desarrollado para matar a las células cacerígenas - beclin-1 es también un supresor del tumor - así que necesitamos estar seguros que no haremos lo mismo a nuestras neuronas. Pero son una posibilidad muy interesante a investigar en el futuro, ninguna duda. ”

“Pero por ahora - él dice - estamos intentando otras avenidas; confirmando nuestros resultados en el tejido de los nervios derivado de las células madres de pacientes de MJD - un modelo tan cerca a los pacientes como sea posible - y prueba de las favorables-autophagy drogas disponibles. Nuestro objetivo final es parar la progresión hasta tal punto que no habrá síntomas, una poco de la enfermedad como un paciente joven que a pesar de llevar la proteína del mutante todavía tenga la capacidad de limpiarla. Y estamos consiguiendo definitivamente más cerca…”