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Le celecoxib de médicament anti-inflammatoire réagit avec la protéine et incite des cellules cancéreuses de foie à commettre le suicide

Le celecoxib de médicament anti-inflammatoire, connu par la marque Celebrex, déclenche la mort de cellule cancéreuse de foie par la réaction avec une protéine d'une manière dont incite ces cellules à commettre le suicide, selon une étude neuve.

Les chercheurs ont également constaté que la combinaison du celecoxib avec chacune de deux substances chimiothérapeutiques a détruit plus de cellules cancéreuses de foie dans la culture, rendant ces combinaisons plus efficaces que l'un ou l'autre de médicament seule.

« Chaque seule substance chimiothérapeutique réduira la croissance des cellules cancéreuses, mais quand chaque médicament unique est combiné avec Celebrex, un effet plus grand d'élimination d'accroissement a été observée, » a dit Jiayuh Lin, auteur supérieur de l'étude et un professeur agrégé de la pédiatrie à l'université de l'Etat d'Ohio. « Pour des cliniciens, cette recherche propose la possibilité d'une stratégie thérapeutique neuve. »

Le celecoxib exerce cet effet par l'action sur STAT3, un gène à l'intérieur des cellules cancéreuses de foie qui, une fois activé, permet à ces cellules cancéreuses de résister aux effets des substances chimiothérapeutiques. Les chercheurs ont déterminé que la molécule de celecoxib grippe à STAT3 sur de soi-disant « points chauds, » bloquer effectivement sa capacité de fonctionner.

Des techniques calculantes puissantes ont été utilisées avant que les chercheurs aient jamais considéré le celecoxib comme demande de règlement potentielle pour le cancer. Celebrex est un médicament d'anti-inflammatoire non stéroïdien, ou NSAID, et un inhibiteur Cox-2, le signifiant aide l'inflammation de contrôle en empêchant une enzyme connue sous le nom de cyclooxygenase-2. On le prescrit le plus couramment pour traiter la douleur de l'arthrite.

Chenglong Li, un professeur adjoint de chimie médicinale et de pharmacognosie à la condition de l'Ohio, a développé des simulations sur ordinateur pour recenser les combinaisons optimales d'éclat de médicament qui fixent simultanément aux protéines des voies qui bloquent les fonctionnements des protéines. En recherchant une base de données d'exister les médicaments fédéralement approuvés, il a constaté que le celecoxib était structurellement assimilé à une molécule de matrice qu'il avait déterminée gripperait le plus effectivement à STAT3 et empêche son fonctionnement.

« Normalement, STAT3 est constamment activé en cellules cancéreuses. Si vous avez une bonne molécule qui colle à STAT3, il évitera son activation, » Li a dit. Et quand STAT3 est empêché, on bloque des voies cellulaires de survie qui font se hacher et mourir la cellule cancéreuse.

La recherche semble en ligne et est programmée pour la publication postérieure d'impression dans la recherche de prévention contre le cancer de tourillon.

La partie biologique de l'étude autre a défini le rôle d'une protéine pro-inflammatoire dans le développement de cancer de foie. La protéine, l'interleukine 6 appelée, ou l'IL-6, est une cytokine, un messager chimique qui entraîne l'inflammation, qui peut avoir des effets bénéfiques et dommageables dans le fuselage. La recherche précédente par d'autres scientifiques a prouvé que des hauts niveaux de l'IL-6 dans le sang sont associés au carcinome hépatocellulaire, le type le plus courant de cancer de foie.

Lin et collègues ont déterminé que l'IL-6 commence une phosphorylation appelée de réaction chimique de STAT3. Cette réaction active STAT3 à l'intérieur des cellules cancéreuses de foie, où STAT3 active consécutivement au moins trois autres gènes connus qui permettent aux cellules de résister aux effets de la chimiothérapie.

Les scientifiques ont traité cinq types différents de cellules de carcinome hépatocellulaire avec deux doses différentes de celecoxib pendant deux heures, et ont suivi de leur donner l'IL-6 pendant 30 mn. Le traitement préparatoire avec la dose inférieure de celecoxib a empêché la capacité d'IL-6 de commencer la réaction qui active STAT3. La dose plus élevée a bloqué STAT3 totalement.

Les chercheurs ont alors traité une ligne des cellules cancéreuses de foie avec le celecoxib en combination avec deux substances chimiothérapeutiques : la doxorubicine, qui est employée pour traiter le sein, ovarien, gastrique, la thyroïde et plusieurs autres cancers, et le sorafenib, qui est le seul médicament de chimiothérapie ont reconnu par Food and Drug Administration pour le traitement contre le cancer de foie. Sa marque est Nexavar.

Avec des les deux médicaments, l'ajout de la demande de règlement de celecoxib réduit le nombre de cellules cancéreuses viables de foie par n'importe où d'approximativement 50 pour cent à plus de 90 pour cent, selon les doses. La combinaison du celecoxib et du sorafenib également a limité de manière significative la capacité des cellules cancéreuses de former des colonies, un élément clé de croissance tumorale et la survie après le traitement médicamenteux.

« Puisque le cancer de foie a un taux de survie de cinq ans très inférieur, il est le plus susceptible que même seul le sorafenib puisse ne pas être efficace de guérir le cancer, » a dit Lin, aussi un chercheur au centre de lutte contre le cancer complet et au centre de la condition de l'Ohio pour le cancer d'enfance à l'hôpital pour enfants au niveau national. « Nous espérons que l'emploi de les deux médicaments ensemble pourrait être plus efficace. Le celecoxib et le sorafenib sont déjà reconnus par la FDA, ainsi nous pensons que ce traitement combiné devrait pouvoir être employé dans la clinique assez rapidement. »

Le cinquième la plupart de cancer courant chez l'homme, restes un de cancer de foie du plus difficile à traiter avec succès. Le taux de survie de cinq ans général des patients est environ 10 pour cent, selon l'Association du cancer américaine.

Ces expériences ont été entreprises dans les cultures cellulaires. Davantage de contrôle serait nécessaire pour déterminer l'efficacité du celecoxib dans les cancers humains, Lin a noté.

Et le travail de calcul puissant abouti par Li, aussi un chercheur au centre de lutte contre le cancer complet de la condition de l'Ohio, est susceptible de mener au développement des molécules neuves avec des relations structurelles bien plus précises avec les protéines qu'ils sont conçus pour bloquer.

La méthode de Li est arrimage simultané appelé de Multiple Ligand. Dans ce travail, il avait l'habitude des simulations sur ordinateur pour recenser « les points chauds » sur STAT3 la protéine - les poches minuscules dans lesquelles les molécules pourraient le plus avec succès fixer pour empêcher l'activité de la protéine. Il a alors recherché par des côtés de médicament contenant plus de 7.500 existants et médicaments expérimentaux pour trouver les éclats moléculaires les plus adaptés qui pourraient être rassemblés pour produire une molécule neuve ont formé de telle manière qu'elle s'insère dans ces poches.

Après modèle d'une molécule de matrice qui gripperait le plus effectivement à STAT3, il comparé cette matrice aux 1.400 médicaments fédéralement reconnus déjà sur le marché.

Le « celecoxib est presque identique à la matrice de molécule. Il fixe à STAT3 dans trois places. Nous pouvons optimiser le celecoxib, et on s'attend à ce que cela vienne bientôt. Mais l'application de notre technique pour trouver ces pièces et la détermination qu'elles viennent d'un médicament existant rend le processus de découverte beaucoup plus rapide, » a dit Li, un co-auteur principal du papier et du collaborateur fréquent de recherches avec Lin.

Li a nommé cette approche en tant qu'in silico médicament (piloté par ordinateur) repositionnant ou repurposing.

La découverte que le celecoxib peut gripper à STAT3 également semble s'appliquer à d'autres cancers. Lin et Li étaient les auteurs principaux sur un papier récent que proposé la capacité de ce celecoxib de bloquer le fonctionnement de STAT3 pourrait également le rendre efficace comme demande de règlement pour le rhabdomyosarcome, le cancer de tissu mou le plus courant chez les enfants et des adolescents. Cette recherche était publiée dans la question du 15 avril des transmissions biochimiques et biophysiques de tourillon de recherches.

Source:

Ohio State University