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Il celecoxib della droga antinfiammatoria reagisce con proteina ed incita le cellule tumorali del fegato a commettere il suicidio

Il celecoxib della droga antinfiammatoria, conosciuto dalla marca Celebrex, avvia la morte della cellula tumorale di fegato reagendo con una proteina in un modo che incita quelle celle a commettere il suicidio, secondo un nuovo studio.

I ricercatori egualmente hanno trovato che la combinazione di celecoxib con ciascuna di due droghe della chemioterapia ha ucciso più cellule tumorali del fegato nella cultura, rendente quelle combinazioni più efficaci di qualsiasi droga da sè.

“Ogni droga della chemioterapia da solo diminuirà la crescita delle cellule tumorali, ma quando ogni singola droga si combina con Celebrex, un maggior effetto di soppressione della crescita è stata osservata,„ ha detto Jiayuh Lin, autore senior dello studio e un professore associato della pediatria all'Ohio State University. “Per i clinici, questa ricerca suggerisce la possibilità di nuova strategia terapeutica.„

Celecoxib ha questo effetto agendo su STAT3, un gene dentro le cellule tumorali del fegato che, una volta attivato, permette che quelle cellule tumorali resistano agli effetti delle droghe della chemioterapia. I ricercatori hanno determinato che la molecola del celecoxib lega a STAT3 sulle cosiddette “aree sensibili,„ efficacemente il blocco della sua capacità di funzionare.

Le tecniche di calcolo potenti sono state impiegate prima che i ricercatori considerassero mai il celecoxib come trattamento potenziale per cancro. Celebrex è un anti-infiammatorio non steroideo, o NSAID e un inibitore Cox-2, significante lo aiuta l'infiammazione di controllo inibendo un enzima conosciuto come cyclooxygenase-2. È prescritto il più comunemente per trattare il dolore dell'artrite.

Chenglong Li, un assistente universitario di chimica e di farmacognosia medicinali allo stato dell'Ohio, ha sviluppato le simulazioni su elaboratore per identificare le combinazioni ottimali del frammento della droga che fissano simultaneamente alle proteine nei modi che bloccano le funzioni delle proteine. Cercando un database di esistenza droghe federalmente approvate, ha trovato che il celecoxib era strutturalmente simile ad una molecola del modello che aveva determinato il più efficacemente avrebbe legato a STAT3 ed inibisce la sua funzione.

“Normalmente, STAT3 è attivato con insistenza in cellule tumorali. Se avete una buona molecola che attacca a STAT3, impedirà la sua attivazione,„ Li ha detto. E quando STAT3 è inibito, le vie cellulari di sopravvivenza sono bloccate che inducono la cellula tumorale a tagliarsi a pezzi su ed a morire.

La ricerca sembra online ed è preveduta per la pubblicazione successiva della stampa nella ricerca di prevenzione del cancro del giornale.

La parte biologica dello studio ulteriore ha definito il ruolo di una proteina pro-infiammatoria nello sviluppo del cancro di fegato. La proteina, chiamata interleukin-6, o IL-6, è una citochina, un messaggero chimico che causa l'infiammazione, che può avere sia effetti benefici che offensivi nell'organismo. La ricerca precedente da altri scienziati ha indicato che gli alti livelli di IL-6 nel sangue sono associati con carcinoma epatocellulare, il tipo più comune di cancro di fegato.

Lin ed i colleghi hanno determinato che IL-6 inizia una reazione chimica chiamata fosforilazione di STAT3. Quella reazione attiva STAT3 dentro le cellule tumorali di fegato, in cui STAT3 a sua volta attiva almeno altri tre geni conosciuti che permettono che le celle resistano agli effetti della chemioterapia.

Gli scienziati hanno trattato cinque tipi differenti di celle epatocellulari di carcinoma con due dosi differenti di celecoxib per due ore ed hanno seguito dal dare loro IL-6 per 30 minuti. Il pretrattamento con la dose più bassa di celecoxib ha inibito la capacità di IL-6 di iniziare la reazione che attiva STAT3. La dose elevata ha bloccato STAT3 complessivamente.

I ricercatori poi hanno trattato una riga di cellule tumorali del fegato con celecoxib congiuntamente a due droghe della chemioterapia: la doxorubicina, che è usata per trattare il petto, ovarico, gastrico, la tiroide e parecchi altri cancri e il sorafenib, che è il solo farmaco della chemioterapia hanno approvato da Food and Drug Administration per trattamento del cancro del fegato. La sua marca è Nexavar.

Con entrambe le droghe, l'aggiunta del trattamento del celecoxib ha diminuito il numero delle cellule tumorali possibili del fegato da dovunque da circa 50 per cento a più di 90 per cento, secondo le dosi. La combinazione di celecoxib e di sorafenib egualmente ha limitato significativamente la capacità delle cellule tumorali di formare le colonie, un elemento chiave della crescita del tumore e la sopravvivenza dopo il trattamento della droga.

“Poiché il cancro di fegato ha un tasso di sopravvivenza quinquennale molto basso, è più probabile che neppure il sorafenib da solo non può essere efficace curare il cancro,„ ha detto Lin, anche un ricercatore nel centro completo del Cancro dello stato dell'Ohio e nel centro per il Cancro di infanzia all'ospedale pediatrico nazionale. “Speriamo che usando entrambe le droghe insieme potrebbe essere più efficace. Sia il celecoxib che il sorafenib già sono approvati da FDA, in modo da pensiamo che questo trattamento combinato dovrebbe potere essere utilizzato abbastanza rapidamente nella clinica.„

Il quinto la maggior parte del cancro comune in esseri umani, resti uno del cancro di fegato del più difficile trattare con successo. Il tasso di sopravvivenza quinquennale globale dei pazienti è circa 10 per cento, secondo l'associazione del cancro americana.

Questi esperimenti sono stati eseguiti nelle colture cellulari. Ulteriore prova sarebbe necessaria determinare l'efficacia nei cancri umani, Lin dei celecoxib ha notato.

Ed il lavoro di calcolo potente piombo da Li, anche un ricercatore nel centro completo del Cancro dello stato dell'Ohio, è probabile piombo allo sviluppo di nuove molecole con le relazioni strutturali ancor più precise con le proteine che sono destinati per bloccare.

Il metodo di Li è chiamato aggancio simultaneo di Multiple Ligand. In questo lavoro, ha usato le simulazioni su elaboratore per identificare “le aree sensibili„ STAT3 sulla proteina - caselle minuscole a cui le molecole potrebbero fissare il più con successo per inibire l'attività della proteina. Poi ha cercato attraverso i gruppi illuminazione diffusa della droga che contengono più di 7.500 attuali ed i farmaci sperimentali per trovare i frammenti molecolari più adatti che potrebbero essere radunati per produrre una nuova molecola hanno modellato in tal modo che avrebbe inserito in quelle caselle.

Dopo la progettazione della molecola del modello che il più efficacemente avrebbe legato a STAT3, ha confrontato quel modello alle 1.400 droghe federalmente approvate già sul servizio.

“Celecoxib è quasi identico al modello della molecola. Fissa a STAT3 in tre posti. Possiamo ottimizzare il celecoxib e quello si pensa che venga presto. Ma applicare la nostra tecnica per trovare quei pezzi e determinare che vengono da una droga attuale rendono il trattamento di scoperta molto più veloce,„ ha detto Li, un co-author chiave del documento e di frequente collaboratore della ricerca con Lin.

Li ha definito questo approccio come in silico droga (guidata dall'elaboratore) che riposiziona o che repurposing.

La scoperta che il celecoxib può legare a STAT3 anche sembra applicarsi ad altri cancri. Sia Lin che Li erano autori chiave su un documento recente che capacità quella dei celecoxib suggeriti di bloccare la funzione di STAT3 potrebbe anche renderla efficace come trattamento per rabdomiosarcoma, il cancro del tessuto molle più comune in bambini e gli adolescenti. Questa ricerca è stata pubblicata nell'emissione del 15 aprile delle comunicazioni biochimiche e biofisiche del giornale della ricerca.

Source:

Ohio State University