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o celecoxib Anti-inflamatório da droga reage com a proteína e induz pilhas de cancro do fígado para comprometer o suicídio

O celecoxib anti-inflamatório da droga, conhecido pela marca Celebrex, provoca a morte celular do cancro do fígado reagindo com uma proteína em uma maneira que faça aquelas pilhas comprometer o suicídio, de acordo com um estudo novo.

Os pesquisadores igualmente encontraram que a combinação de celecoxib com a cada um de duas drogas da quimioterapia matou mais pilhas de cancro do fígado na cultura, fazendo aquelas combinações mais eficazes do que uma ou outra droga no seus próprias.

“Cada droga da quimioterapia apenas reduzirá o crescimento das células cancerosas, mas quando cada única droga é combinada com o Celebrex, um efeito maior da supressão do crescimento foi observada,” disse Jiayuh Lin, autor superior do estudo e um professor adjunto da pediatria na universidade estadual do ohio. “Para clínicos, esta pesquisa sugere a possibilidade de uma estratégia terapêutica nova.”

Celecoxib tem este efeito actuando em STAT3, um gene dentro das pilhas de cancro do fígado que, quando ativado, permita que aquelas células cancerosas resistam os efeitos de drogas da quimioterapia. Os pesquisadores determinaram que a molécula do celecoxib liga a STAT3 em “hot spot assim chamados,” eficazmente a obstrução de sua capacidade para funcionar.

As técnicas de computação poderosas foram empregadas antes que os pesquisadores consideraram nunca o celecoxib como um tratamento potencial para o cancro. Celebrex é uma droga anti-inflamatório nonsteroidal, ou NSAID, e um inibidor Cox-2, significando o ajuda a inflamação do controle inibindo uma enzima conhecida como cyclooxygenase-2. Prescreve-se o mais geralmente para tratar a dor da artrite.

Chenglong Li, um professor adjunto da química e da farmacognosia medicinais no estado de Ohio, desenvolveu simulações computorizadas para identificar as combinações óptimas do fragmento da droga que anexam simultaneamente às proteínas nas maneiras que obstruem as funções das proteínas. Procurarando uma base de dados da existência drogas federal aprovadas, encontrou que o celecoxib era estrutural similar a uma molécula do molde que determinasse ligasse o mais eficazmente a STAT3 e inibisse sua função.

“Normalmente, STAT3 é activado persistente nas células cancerosas. Se você tem uma boa molécula que cole a STAT3, impedirá sua activação,” Li disse. E quando STAT3 é inibido, os caminhos celulares da sobrevivência são obstruídos que fazem com que a célula cancerosa se desbaste acima e se morra.

A pesquisa parece em linha e é programada para uma publicação mais atrasada da cópia na pesquisa da prevenção do cancro do jornal.

A parcela biológica do estudo mais adicional definiu o papel de uma proteína pro-inflamatório na revelação do cancro do fígado. A proteína, chamada interleukin-6, ou IL-6, é um cytokine, um mensageiro químico que cause a inflamação, que pode ter efeitos benéficos e prejudiciais no corpo. A pesquisa precedente por outros cientistas mostrou que os níveis elevados de IL-6 no sangue estão associados com a carcinoma hepatocelular, o tipo o mais comum de cancro do fígado.

Lin e os colegas determinaram que IL-6 inicia uma reacção química chamada fosforilação de STAT3. Essa reacção activa STAT3 dentro das pilhas de cancro do fígado, onde STAT3 activa por sua vez pelo menos outros três genes conhecidos que permitem que as pilhas resistam os efeitos da quimioterapia.

Os cientistas trataram cinco tipos diferentes de pilhas hepatocelulares da carcinoma com as duas doses diferentes do celecoxib por duas horas, e seguiram-nos dando lhes IL-6 por 30 minutos. O pré-tratamento com a dose mais baixa do celecoxib inibiu a capacidade de IL-6 para começar a reacção que activa STAT3. A dose mais alta obstruiu STAT3 completamente.

Os pesquisadores trataram então uma linha de pilhas de cancro do fígado com o celecoxib em combinação com duas drogas da quimioterapia: o doxorubicin, que é usado para tratar o peito, ovariano, gástrica, o tiróide e os diversos outros cancros, e o sorafenib, que é a única medicamentação da quimioterapia aprovaram por Food and Drug Administration para o tratamento de cancro do fígado. Sua marca é Nexavar.

Com ambas as drogas, a adição de tratamento do celecoxib reduziu o número de pilhas de cancro do fígado viáveis por em qualquer lugar de aproximadamente 50 por cento a mais de 90 por cento, segundo as doses. A combinação de celecoxib e de sorafenib igualmente limitou significativamente a capacidade das células cancerosas para formar colônias, um elemento chave de crescimento do tumor e a sobrevivência após o tratamento da droga.

“Porque o cancro do fígado tem uma taxa de sobrevivência de cinco anos muito baixa, é mais provável que mesmo o sorafenib apenas não pode ser eficaz curar o cancro,” disse Lin, também um investigador no centro detalhado do cancro do estado de Ohio e no centro para o cancro da infância no hospital de crianças de âmbito nacional. “Nós esperamos que isso usar ambas as drogas junto poderia ser mais eficaz. O celecoxib e o sorafenib são aprovados já pelo FDA, assim que nós pensamos que este tratamento combinado deve poder ser usado consideravelmente rapidamente na clínica.”

O quinto a maioria de cancro comum nos seres humanos, sobras uma do cancro do fígado do mais difícil tratar com sucesso. A taxa de sobrevivência de cinco anos total dos pacientes é aproximadamente 10 por cento, de acordo com a sociedade contra o cancro americana.

Estas experiências foram conduzidas nas culturas celulares. Um teste mais adicional seria necessário determinar a eficácia em cancros humanos, Lin dos celecoxib notou.

E o trabalho computacional poderoso conduzido por Li, também um investigador no centro detalhado do cancro do estado de Ohio, é provável conduzir à revelação de moléculas novas com relacionamentos estruturais ainda mais precisos com as proteínas que são projectados obstruir.

O método de Li é chamado embarcadouro simultâneo de Múltiplo Ligante. Neste trabalho, usou simulações computorizadas para identificar “hot spot” STAT3 na proteína - os bolsos minúsculos a que as moléculas poderiam o mais com sucesso anexar para inibir a actividade da proteína. Procurarou então através dos bancos da droga que contêm mais de 7.500 existentes e as medicamentações experimentais para encontrar os fragmentos moleculars os mais apropriados que poderiam ser reunidos para produzir uma molécula nova deram forma de tal maneira que caberia naqueles bolsos.

Após ter projectado uma molécula do molde que ligasse o mais eficazmente a STAT3, comparou esse molde às 1.400 drogas federal aprovadas já no mercado.

“Celecoxib é quase idêntico ao molde da molécula. Anexa a STAT3 em três lugares. Nós podemos aperfeiçoar o celecoxib, e aquele é esperado vir logo. Mas aplicar nossa técnica para encontrar aquelas partes e determinar que vem de uma droga existente fazem o processo de descoberta muito mais rápido,” disse Li, um co-autor chave do papel e do colaborador freqüente da pesquisa com Lin.

Li denominou esta aproximação como in silico a droga (computador-conduzida) que reposiciona ou que repurposing.

A descoberta que o celecoxib pode ligar a STAT3 igualmente parece aplicar-se a outros cancros. Lin e Li eram autores chaves em um papel recente que capacidade essa dos celecoxib sugeridos para obstruir a função de STAT3 pôde igualmente a fazer eficaz como um tratamento para o rabdomiossarcoma, o cancro macio o mais comum do tecido nas crianças e adolescentes. Esta pesquisa foi publicada na introdução do 15 de abril das comunicações bioquímicas e biofísicas do jornal da pesquisa.

Source:

Ohio State University