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El celecoxib de la droga antiinflamatoria reacciona con la proteína e induce a las células cancerosas del hígado que comprometan suicidio

El celecoxib de la droga antiinflamatoria, sabido por la marca Celebrex, acciona muerte celular de célula cancerosa de hígado reaccionando con una proteína de una manera que haga que esas células comprometen suicidio, según un nuevo estudio.

Los investigadores también encontraron que la combinación del celecoxib con cada uno de dos drogas de la quimioterapia mató a más células cancerosas del hígado en la cultura, haciendo esas combinaciones más efectivas que cualquier droga en sus la propio.

“Cada droga de la quimioterapia solamente reducirá el incremento de células cancerosas, pero cuando cada única droga se combina con Celebrex, un mayor efecto de la supresión del incremento fue observada,” dijo a Jiayuh Lin, autor mayor del estudio y profesor adjunto de pediatría en la universidad estatal de Ohio. “Para los clínicos, esta investigación sugiere la posibilidad de una nueva estrategia terapéutica.”

Celecoxib tiene este efecto actuando sobre STAT3, un gen dentro de las células cancerosas del hígado que, cuando está activado, permita que esas células cancerosas resistan los efectos de las drogas de la quimioterapia. Los investigadores determinaron que la molécula del celecoxib ata a STAT3 en supuestos “sitios calientes,” efectivo cegar su capacidad de funcionar.

Las técnicas que calculaban potentes fueron empleadas antes de que los investigadores consideraran nunca el celecoxib como tratamiento potencial para el cáncer. Celebrex es una droga del antiinflamatorio no esteroideo, o NSAID, y un inhibidor Cox-2, significándolo ayuda a la inflamación del mando inhibiendo una enzima conocida como cyclooxygenase-2. Se prescribe lo más común posible para tratar el dolor de la artritis.

Chenglong Li, profesor adjunto de la química y de la farmacognosis medicinales en el estado de Ohio, ha desarrollado simulaciones por ordenador para determinar las combinaciones óptimas del fragmento de la droga que sujetan simultáneamente a las proteínas de las maneras que ciegan las funciones de las proteínas. Explorando una base de datos de la existencia las drogas federal aprobadas, él encontró que el celecoxib era estructural similar a una molécula del patrón que él había determinado ataría lo más efectivo posible a STAT3 e inhibe su función.

“Normalmente, STAT3 se activa persistente en células cancerosas. Si usted tiene una buena molécula que adhiera a STAT3, prevendrá su activación,” Li dijo. Y cuando se inhibe STAT3, se ciegan los caminos celulares de la supervivencia que hacen a la célula cancerosa truncarse hacia arriba y morir.

La investigación aparece en línea y se programa para la publicación posterior de la huella en la investigación de la prevención de cáncer del gorrón.

La porción biológica del estudio más futuro definió el papel de una proteína favorable-inflamatoria en el revelado del cáncer de hígado. La proteína, llamada interleukin-6, o IL-6, es un cytokine, mensajero químico que cause la inflamación, que puede tener efectos beneficiosos y perjudiciales en la carrocería. La investigación anterior de otros científicos ha mostrado que los niveles de IL-6 en la sangre están asociados a carcinoma hepatocelular, el tipo más común de cáncer de hígado.

Lin y los colegas determinaron que IL-6 inicia una reacción química llamada fosforilación de STAT3. Esa reacción activa STAT3 dentro de las células cancerosas de hígado, donde STAT3 a su vez activa por lo menos tres otros genes sabidos que permitan que las células resistan los efectos de la quimioterapia.

Los científicos trataron cinco diversos tipos de células hepatocelulares del carcinoma con dos diversas dosis de celecoxib por dos horas, y siguieron dándoles IL-6 por 30 minutos. El tratamiento previo con la dosis más inferior del celecoxib inhibió capacidad de IL-6 de comenzar la reacción que activa STAT3. La dosis más alta cegó STAT3 en conjunto.

Los investigadores entonces trataron una línea de las células cancerosas del hígado con el celecoxib conjuntamente con dos drogas de la quimioterapia: el doxorubicin, que se utiliza para tratar el pecho, ovárico, gástrico, la tiroides y varios otros cánceres, y el sorafenib, que es la única medicación de la quimioterapia aprobaron por Food and Drug Administration para el tratamiento contra el cáncer del hígado. Su marca es Nexavar.

Con ambas drogas, la adición del tratamiento del celecoxib redujo el número de células cancerosas viables del hígado por dondequiera del aproximadamente 50 por ciento al más de 90 por ciento, dependiendo de las dosis. La combinación del celecoxib y del sorafenib también limitó importante la capacidad de las células cancerosas de formar colonias, un elemento clave del incremento del tumor y supervivencia después del tratamiento de la droga.

“Porque el cáncer de hígado tiene una tasa de supervivencia de cinco años muy inferior, es más probable que incluso el sorafenib solamente puede no ser efectivo curar el cáncer,” dijo a Lin, también investigador en centro completo del cáncer del estado de Ohio y el centro para el cáncer de la niñez en el hospital de niños a escala nacional. “Esperamos que usar ambas drogas junto podría ser más efectivo. El celecoxib y el sorafenib son aprobados ya por el FDA, así que pensamos que este tratamiento combinado debe poder ser utilizado en la clínica bastante rápidamente.”

El quinto la mayoría del cáncer común en seres humanos, cáncer de hígado sigue siendo uno del más difícil tratar con éxito. La tasa de supervivencia de cinco años total de los pacientes es el cerca de 10 por ciento, según la Sociedad del Cáncer americana.

Estos experimentos conducto en cultivos celulares. La prueba adicional sería necesaria determinar la eficacia en cánceres humanos, Lin de los celecoxib observó.

Y el trabajo de cómputo potente llevado por Li, también investigador en centro completo del cáncer del estado de Ohio, es probable llevar al revelado de nuevas moléculas con lazos estructurales aún más exactos con las proteínas que se diseñan para cegar.

El método de Li se llama muelle simultáneo Multiple Ligand. En este trabajo, él utilizó simulaciones por ordenador para determinar “sitios calientes” en STAT3 la proteína - las cavidades minúsculas a las cuales las moléculas podrían sujetar lo más con éxito posible para inhibir la actividad de la proteína. Él entonces exploró a través de las inclinaciones laterales de la droga que contenían más de 7.500 existentes y las medicaciones experimentales para encontrar los fragmentos moleculares más convenientes que se podrían juntar para producir una nueva molécula dieron forma de una manera tal que ajustara en esas cavidades.

Después de diseñar una molécula del patrón que ataría lo más efectivo posible a STAT3, él comparó ese patrón a las 1.400 drogas federal aprobadas ya en el mercado.

“Celecoxib es casi idéntico al patrón de la molécula. Sujeta a STAT3 en tres lugares. Podemos optimizar el celecoxib, y se prevee que ése venga pronto. Pero la aplicación de nuestra técnica para encontrar esos pedazos y la determinación de que vienen de una droga existente hace el proceso de descubrimiento mucho más rápido,” dijo a Li, co-autor dominante del papel y del colaborador frecuente de la investigación con Lin.

Li ha llamado esta aproximación como in silico droga (dirigida por ordenador) que colocaba de nuevo o repurposing.

El descubrimiento que el celecoxib puede atar a STAT3 también aparece aplicarse a otros cánceres. Lin y Li eran autores dominantes en un papel reciente que capacidad la esa de los celecoxib sugeridos de cegar la función de STAT3 pudo también hacerla efectiva como tratamiento para el rabdomiosarcoma, el cáncer suave más común del tejido de niños y los adolescentes. Esta investigación fue publicada en la aplicación del 15 de abril las comunicaciones bioquímicas y biofísicas del gorrón de la investigación.

Source:

Ohio State University