Avertissement : Cette page est une traduction automatique de cette page à l'origine en anglais. Veuillez noter puisque les traductions sont générées par des machines, pas tous les traduction sera parfaite. Ce site Web et ses pages Web sont destinés à être lus en anglais. Toute traduction de ce site et de ses pages Web peut être imprécis et inexacte, en tout ou en partie. Cette traduction est fournie dans une pratique.

Les chercheurs découvrent la protéine NPC1 comme essentielle pour que le virus Ebola présente des cellules hôte

Bien que les manifestations soient rares, le virus Ebola, la cause de la fièvre hémorragique d'Ebola (EHF), est l'un des virus connus les plus mortels affectant des êtres humains. Selon l'Organisation Mondiale de la Santé (WHO), approximativement 1.850 cas d'O.mm avec les plus de 1.200 morts ont été documentés depuis que le virus a été recensé en 1976.

La présentation clinique des O.mm peut être dévastatrice : la fièvre, la faiblesse forte, et le joint et les courbatures musculaires progressent à la diarrhée, vomissant, et dans certains cas, purge interne et externe provoquée en désagrégeant des vaisseaux sanguins. Actuel, il n'y a aucun vaccin approuvé et des patients sont soignés seulement pour leurs sympt40mes. Comme le virus de charbon et de variole, le virus Ebola est classifié comme agent de bioterrorisme de la catégorie A par le centres pour le contrôle et la prévention des maladies des États-Unis (CDC).

Jusqu'ici, cependant, les chercheurs ont eu seulement une compréhension limitée de la façon dont le virus Ebola gagne l'entrée à une cellule hôte.

Utilisant une lignée cellulaire humaine exceptionnelle, les scientifiques de Whitehead Institute et les collaborateurs de la Faculté de Médecine de Harvard, l'université d'Albert Einstein de l'institut de recherches médical de médicament et d'armée américaine Des maladies infectieuses, ont recensé la protéine de la Niemann-Sélection C1 (NPC1) comme essentielle pour que le virus Ebola présente des cellules et de commence à reproduire. La découverte peut offrir un neuf et s'approche mieux pour le développement de la thérapeutique antivirale, car elle viserait une structure dans la cellule hôte plutôt qu'une composante virale. Les découvertes sont rapportées en ligne en nature cette semaine.

« En ce moment, les gens effectuent la thérapeutique pour inactiver l'agent pathogène lui-même. Mais le problème est que les agents pathogènes peuvent rapidement changer et échapper au dépistage et à l'élimination par le système immunitaire, » dit l'ancien camarade Thijn Brummelkamp, maintenant un chef de bouton blanc de groupe à l'institut néerlandais de cancer (NKI). « Ici nous avons une bonne idée des gènes d'hôte qui sont nécessaires pour que l'agent pathogène présente la cellule pour la réplication. Peut-être en produisant de la thérapeutique contre ces facteurs d'hôte, nous aurions un objectif plus stable pour des antiviraux. »

La méthode développée par le laboratoire de Brummelkamp pour recenser des facteurs d'hôte se fonde sur le gène perturbation-frappant à l'extérieur la fonction des gènes dans les cellules hôte, un gène à a temps-et documentant quelles cellules survivent en raison des mutations qui ont les moyens la protection contre l'entrée virale.

Mais les cellules humaines sont diploïdes avec deux copies de chaque chromosome et de ses gènes. Les chercheurs peuvent sûrement viser et frapper à l'extérieur une copie d'un gène, mais faire ainsi pour les deux copies est bien plus difficile et long. Si seulement une copie unique est amortie, l'autre continue à fonctionner normalement et masque n'importe quel effet du coup de grâce.

Pour éviter cet obstacle, janv. Carette, un premier co-auteur sur le papier de nature et un ancien chercheur post-doctoral dans le laboratoire de Brummelkamp, a utilisé une technique qu'il s'était précédemment appliqué pour étudier la famille cytolethal de toxine (CDT) de dilatation qui est sécrétée par les bactéries pathogènes multiples, y compris le ducreyi d'Escherichia coli, de Shigella dysenteriae, et de haemophilus. Chaque substance bactérienne a développé ses propres torsions sur la structure de CDT, qui peut lier aux tissus cibles de la bactérie de la toxine.

Dans son travail de CDT publié en biotechnologie de nature, Carette avec des auteurs de Co-fil de laboratoire de Hidde Ploegh de membre de bouton blanc, a employé une ligne des cellules haploïdes d'isolement dans un patient (CML) de leucémie myéloïde chronique. Puisque ces cellules, les cellules KBM7 appelées, ont seulement une copie de chaque chromosome excepté le chromosome 8, les chercheurs pourraient perturber l'expression de chaque gène et écran pour des mutants avec les propriétés désirées, dans ce cas survie d'une dose mortelle de toxine.

Après avoir assommé différents gènes en perturbant la structure normale du gène, les cellules donnantes droit du mutant KBM7 ont été exposées à CDTs varié. Dans les cellules qui ont survécu, Carette et co-auteurs ont su que les gènes qui avaient été perturbés aient été d'une certaine manière essentiels à l'intoxication de CDT. En analysant les génomes des cellules de survivance, Carette et co-auteurs ont recensé dix protéines humaines qui sont employées par CDTs pendant l'intoxication, et ces facteurs d'hôte semblent être conçus en fonction la cellule visée de chaque CDT.

« Je l'ai trouvé étonnant qu'il y a une bien certaine spécificité dans les routes d'entrée pour chaque toxine, » dit Carette. « Si vous prenez CDTs qui sont très assimilé entre eux en structure, vous pourriez encore voir des différences important dans les facteurs d'hôte qu'elles exigent de réaliser leur fonction. Ainsi il semble que chaque agent pathogène a évolué un détail et une façon unique de sa toxine présentant les cellules. »

Pour étudier le virus Ebola, les auteurs de Carette et de Co-fil de la Faculté de Médecine de Harvard et de l'université d'Albert Einstein du médicament se sont servis d'un virus autrement inoffensif masqué dans la couche de glycoprotéine de virus Ebola. Utilisant ce virus et en modifiant les cellules haploïdes en quelque sorte, Carette et co-auteurs pouvaient indiquer exactement les génomes cellulaires que le virus Ebola compte en circuit pour présenter la cellule.

Carette et co-auteurs ont recensé selon les besoins pour l'entrée de virus Ebola plusieurs gènes impliqués dans les organelles qui transportent et réutilisent des protéines. Un gène en particulier est resté à l'extérieur, NPC1, qui code pour une protéine de transport de cholestérol, et est nécessaire pour que le virus entre dans le cytoplasme des cellules pour la réplication. Les mutations en ce gène entraînent une forme de la maladie de Niemann-Sélection, un trouble neurologique éventuel fatal diagnostiquée principalement chez les enfants.

Les collaborateurs à l'institut de recherches médical de l'armée américaine Des maladies infectieuses (USAMRIID) ont vérifié les effets du virus Ebola actif sur les souris qui ont eu une copie du gène NPC1 assommé. Réglez les souris, avec deux copies de fonctionnement du gène NPC1, avez rapidement succombé à l'infection, alors que les souris NPC1 knockout étaient en grande partie protégées contre le virus.

« C'est assez inattendu, » dit Carette, qui est actuel un professeur adjoint temporaire en microbiologie et immunologie à l'École de Médecine de Stanford. « Ceci pourrait impliquer que les mutations génétiques dans le gène NPC1 chez l'homme pourraient rendre quelques gens résistants à ce virus très mortel. Et maintenant que nous savons que NPC1 est un facteur d'hôte de virus Ebola, il fournit une plate-forme intense dont pour commencer à développer les antivirals neufs. »

Source:

Whitehead Institute