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I ricercatori scoprono la proteina NPC1 come cruciale affinchè il virus di Ebola entrino nelle cellule ospiti

Sebbene gli scoppi siano rari, il virus di Ebola, la causa di febbre emorragica di Ebola (EHF), è uno dei virus conosciuti più micidiali che pregiudicano gli esseri umani. Secondo l'organizzazione mondiale della sanità (WHO), circa 1.850 casi di EHF con più di 1.200 morti sono stati documentati da quando il virus è stato identificato nel 1976.

La presentazione clinica del EHF può essere devastante: la febbre, la debolezza intensa ed i dolori del muscolo e della giunzione diventano diarrea, vomitando ed in alcuni casi, spurgo interno ed esterno causato disintegrando i vasi sanguigni. Corrente, non c'è vaccino approvato ed i pazienti sono curati soltanto per i loro sintomi. Come il virus di vaiolo e dell'antrace, il virus di Ebola è classificato come agente di bioterrorismo di categoria A per il centri per il controllo e la prevenzione delle malattie degli Stati Uniti (CDC).

Finora, tuttavia, i ricercatori hanno avuti soltanto una comprensione limitata di come il virus di Ebola guadagna l'entrata ad una cellula ospite.

Facendo uso di una linea cellulare umana insolita, gli scienziati di Whitehead Institute ed i collaboratori dalla facoltà di medicina di Harvard, l'istituto universitario di Albert Einstein dell'istituto di ricerca medica dell'esercito di Stati Uniti e della medicina delle malattie infettive, hanno identificato la proteina del Niemann-Martello pneumatico C1 (NPC1) come cruciale affinchè il virus di Ebola entrino nelle celle e cominciare a ripiegare. La scoperta può offrire un nuovo e meglio si avvicina a per lo sviluppo di terapeutica antivirale, poichè mirerebbe ad una struttura nella cellula ospite piuttosto che una componente virale. I risultati sono riferiti online in natura questa settimana.

“Ora, la gente fa la terapeutica per inattivare l'agente patogeno stesso. Ma il problema è che gli agenti patogeni possono cambiare e sfuggire rapidamente alla rilevazione ed all'eliminazione dal sistema immunitario,„ dice l'ex collega Thijn Brummelkamp, ora una guida di Whitehead del gruppo all'istituto olandese del Cancro (NKI). “Qui otteniamo una buona idea dei geni ospite che sono necessari affinchè l'agente patogeno registrino la cella per la replica. Forse generando la terapeutica contro quei fattori ospite, avremmo un obiettivo più stabile per le droghe antivirali.„

Il metodo messo a punto dal laboratorio di Brummelkamp per identificare i fattori ospite conta sul gene chebatte fuori la funzione nelle cellule ospiti, un gene del gene alla a del tempo e documentante quali celle sopravvivono a dovuto le mutazioni che permettono la protezione dall'entrata virale.

Ma le cellule umane sono diploidi con due copie di ogni cromosoma e dei sui geni. I ricercatori possono mirare e tramortire attendibilmente ad una copia di un gene, ma agire in tal modo per entrambe le copie è molto più difficile e che richiede tempo. Se soltanto una singola copia è fatta tacere, l'altra continua a funzionare normalmente e maschera tutto l'effetto dell'espulsione.

Per schivare questo ostacolo, gennaio Carette, un primo co-author sul documento della natura e su un ex ricercatore postdottorale nel laboratorio di Brummelkamp, ha impiegato una tecnica che precedentemente si era applicato per studiare la famiglia cytolethal della tossina (CDT) della dilatazione che è secernuta dai batteri patogeni multipli, compreso il ducreyi di Escherichia coli, della shigella dissenteria e di Haemophilus. Ogni specie batteriche ha sviluppato le sue proprie torsioni sulla struttura di CDT, che può collegarsi ai tessuti dell'obiettivo del batterio della tossina.

Nella sua opera di CDT pubblicata in biotecnologia della natura, Carette insieme agli autori del co-cavo del laboratorio di Hidde Ploegh del membro di Whitehead, ha usato una riga di celle aploidi isolate da un paziente cronico di leucemia (CML) mieloide. Poiché queste celle, chiamate celle KBM7, hanno soltanto una copia di ogni cromosoma eccetto il cromosoma 8, i ricercatori potrebbero interrompere l'espressione di ogni gene e schermo per i mutanti con i beni desiderati, in questo caso sopravvivenza di una dose letale della tossina.

Dopo avere tramortito i diversi geni interrompendo la struttura normale del gene, le celle mutanti risultanti KBM7 sono state esposte a vario CDTs. Nelle celle che sono sopravvissuto a, Carette ed i co-author hanno saputo che geni che erano stati interrotti erano in qualche modo determinante per l'intossicazione di CDT. Analizzando i genoma delle cellule sopravviventi, Carette ed i co-author hanno identificato dieci proteine umane che sono usate da CDTs durante l'intossicazione e quei fattori ospite sembrano essere adeguati alla cella mirata a di ogni CDT.

“Lo ho trovato sorprendente che c'è un'abbastanza certa specificità negli itinerari dell'entrata per ogni tossina,„ dico Carette. “Se catturate CDTs che è l'un l'altro molto simile in struttura, potreste ancora vedere le differenze significative nei fattori che ospite richiedono per fare il loro processo. Così sembra che ogni agente patogeno abbia evoluto un modo specifico ed unico della sua tossina che entra nelle celle.„

Per studiare il virus di Ebola, gli autori del co-cavo e di Carette dalla facoltà di medicina di Harvard e dall'istituto universitario di Albert Einstein di medicina hanno usato un virus altrimenti inoffensivo mascherato nel cappotto della glicoproteina del virus di Ebola. Facendo uso di questo virus ed alterando le celle aploidi piuttosto, Carette ed i co-author potevano segnare i geni con esattezza cellulari che il virus di Ebola conta sopra per entrare nella cella.

Carette ed i co-author hanno identificato secondo i bisogni per l'entrata del virus di Ebola parecchi geni in questione in organelli che trasportano e riciclano le proteine. Un gene in particolare è stato fuori, NPC1, che codifica per una proteina di trasporto del colesterolo ed è necessario affinchè il virus entri nel citoplasma delle cellule per la replica. Le mutazioni in questo gene causano un modulo della malattia di Niemann-Pick, un disordine neurologico infine interno diagnosticata pricipalmente in bambini.

I collaboratori all'istituto di ricerca medica dell'esercito di Stati Uniti delle malattie infettive (USAMRIID) hanno verificato gli effetti del virus di Ebola attivo sui mouse che hanno avuti una copia del gene NPC1 tramortito. Gestisca i mouse, con due copie di funzionamento del gene NPC1, rapidamente ha soccombuto all'infezione, mentre i mouse knockout NPC1 erano in gran parte protetti dal virus.

“Questo è abbastanza inatteso,„ dice Carette, che è corrente un assistente universitario sostituto in microbiologia & immunologia alla scuola di medicina di Stanford. “Questo potrebbe implicare che le mutazioni genetiche nel gene NPC1 in esseri umani potrebbero rendere qualche gente resistente a questo virus molto micidiale. Ed ora che sappiamo che NPC1 è un fattore ospite del virus di Ebola, fornisce una forte piattaforma da cui cominciare sviluppare i nuovi antivirals.„

Source:

Whitehead Institute