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Los investigadores descubren la proteína NPC1 como crucial para que el virus de Ebola incorpore las células huesped

Aunque los brotes sean raros, el virus de Ebola, la causa de la fiebre hemorrágica de Ebola (EHF), es uno de los virus sabidos más mortales que afectan a seres humanos. Según la Organización Mundial de la Salud (WHO), aproximadamente 1.850 casos del EHF con más de 1.200 muertes se han documentado desde que el virus fue determinado en 1976.

La presentación clínica del EHF puede ser devastadora: la fiebre, la debilidad intensa, y los dolores de la junta y del músculo progresan a la diarrea, vomitando, y en algunos casos, extracción de aire interna y externa causada desintegrando los vasos sanguíneos. Actualmente, no hay vacuna aprobada y tratan a los pacientes solamente para sus síntomas. Como virus del ántrax y de viruela, el virus de Ebola es clasificado como agente del bioterrorismo de la categoría A por los centros para el control y prevención de enfermedades de los E.E.U.U. (CDC).

Hasta ahora, sin embargo, los investigadores tenían solamente una comprensión limitada de cómo el virus de Ebola gana el asiento a una célula huesped.

Usando una variedad de células humana inusual, los científicos del Whitehead Institute y los colaboradores de la Facultad de Medicina de Harvard, la universidad de Albert Einstein del instituto de investigación médica del remedio y del ejército americano De enfermedades infecciosas, han determinado la proteína de la Niemann-Selección C1 (NPC1) como crucial para que el virus de Ebola incorpore las células y comience a replegar. El descubrimiento puede ofrecer un nuevo y se acerca mejor para el revelado de la terapéutica antivirus, pues apuntaría una estructura en la célula huesped bastante que un componente viral. Las conclusión se denuncian en línea en naturaleza esta semana.

“Ahora, la gente hace la terapéutica para desactivar el patógeno sí mismo. Pero el problema es que los patógeno pueden cambiar y escape rápidamente la detección y la eliminación por el sistema inmune,” dice a la persona anterior Thijn Brummelkamp, ahora líder de Whitehead del grupo en el instituto holandés del cáncer (NKI). “Aquí conseguimos una buena idea de los genes del ordenador principal que son necesarios para que el patógeno incorpore la célula para la réplica. Quizás generando la terapéutica contra esos factores del ordenador principal, tendríamos un objetivo más estable para las drogas antivirus.”

El método desarrollado por el laboratorio de Brummelkamp para determinar factores del ordenador principal confía en el gen desorganización-que golpea fuera la función en las células huesped, un gen del gen en a tiempo-y documentando qué células sobreviven debido a las mutaciones que permiten la protección contra asiento viral.

Pero las células humanas son diploides con dos copias de cada cromosoma y de sus genes. Los investigadores pueden apuntar y golpear seguro fuera una copia de un gen, pero el hacer tan para ambas copias es lejos más difícil y que toma tiempo. Si solamente se impone silencio una única copia, la otra continúa funcionar normalmente y encubre cualquier efecto del golpe de gracia.

Para evadir este obstáculo, enero Carette, primer co-autor en el papel de la naturaleza y un investigador postdoctoral anterior en el laboratorio de Brummelkamp, empleó una técnica que él se había aplicado previamente para estudiar la familia cytolethal de la toxina (CDT) de la dilatación que es secretada por las bacterias patógenas múltiples, incluyendo el ducreyi de Escherichia Coli, del Shigella disenterías, y de Haemophilus. Cada especie bacteriana ha desarrollado sus propias torsiones en la estructura de CDT, que puede conectar a los tejidos del objetivo de la bacteria de la toxina.

En su trabajo de CDT publicado en biotecnología de la naturaleza, Carette así como autores del co-guía del laboratorio de Hidde Ploegh de la pieza de Whitehead, utilizó una línea de las células haploides aisladas de un paciente crónico de la leucemia (CML) mieloide. Porque estas células, llamadas las células KBM7, tienen solamente una copia de cada cromosoma excepto el cromosoma 8, los investigadores podrían romper la expresión de cada gen y pantalla para los mutantes con las propiedades deseadas, en este caso supervivencia de una dosis mortífera de la toxina.

Después de eliminar genes individuales rompiendo la estructura normal del gen, las células resultantes del mutante KBM7 fueron expuestas a diverso CDTs. En las células que sobrevivieron, Carette y los co-autores sabían que los genes que habían sido rotos eran de alguna manera crucial a la intoxicación de CDT. Analizando los genomas de la célula de la supervivencia, Carette y los co-autores determinaron diez proteínas humanas que son utilizadas por CDTs durante la intoxicación, y esos factores del ordenador principal parecen ser adaptados a la célula apuntada de cada CDT.

“Encontré asombrosamente que hay una muy cierta especificidad en las rutas del asiento para cada toxina,” digo Carette. “Si usted toma CDTs que es muy similar el uno al otro en estructura, usted podría todavía ver diferencias importantes en los factores del ordenador principal que requieren para hacer su trabajo. Parece tan que cada patógeno desarrolló una manera específica y única de su toxina que incorporaba las células.”

Para estudiar el virus de Ebola, los autores de Carette y del co-guía de la Facultad de Medicina de Harvard y de la universidad de Albert Einstein del remedio hicieron uso de un virus de otra manera inofensivo disimulado en la cubierta de la glicoproteína del virus de Ebola. Usando este virus y alterando las células haploides algo, Carette y los co-autores podían establecer claramente los genes celulares que el virus de Ebola confía conectado para incorporar la célula.

Carette y los co-autores determinaron cuanto sea necesario para el asiento del virus de Ebola varios genes implicados en los organelos que transportan y reciclan las proteínas. Un gen particularmente se destacaba, NPC1, que cifra para una proteína de transporte del colesterol, y es necesario para que el virus entre en el citoplasma de la célula para la réplica. Las mutaciones en este gen causan una forma de la enfermedad de la Niemann-Selección, un desorden neurológico final fatal diagnosticada principal en niños.

Los colaboradores en el instituto de investigación médica del ejército americano De las enfermedades infecciosas (USAMRIID) probaron los efectos del virus de Ebola activo sobre los ratones que tenían una copia del gen NPC1 eliminado. Controle los ratones, con dos copias de funcionamiento del gen NPC1, sucumbió rápidamente a la infección, mientras que los ratones knockout NPC1 fueron protegidos en gran parte contra el virus.

“Esto es bastante inesperado,” dice a Carette, que es actualmente profesor adjunto interino en microbiología y inmunología en la Facultad de Medicina de Stanford. “Esto pudo implicar que las mutaciones genéticas en el gen NPC1 en seres humanos podrían hacer a algunas personas resistentes a este virus muy mortal. Y ahora que sabemos que NPC1 es un factor del ordenador principal del virus de Ebola, ofrece una plataforma fuerte de la cual comenzar a desarrollar los nuevos antivirals.”

Source:

Whitehead Institute