Les scientifiques déterminent la structure atomique de la protéine virale de la fièvre de Lassa

Les scientifiques au The Scripps Research Institute ont déterminé la structure atomique d'une protéine que le virus de la fièvre de Lassa emploie pour effectuer à des copies de lui-même dans les cellules infectées. Les caractéristiques structurelles indiquent une crevasse moléculaire inattendue où la protéine virale puise les gènes viraux, effectuant à cette crevasse un objectif pour les antiviraux potentiels. Le virus de la fièvre de Lassa et d'autres arénavirus infectent des centaines de milliers de gens annuellement et sont souvent mortels. Actuel il n'y a aucun traitement ou vaccin spécifique contre eux.

« C'est le premier regard que nous avons jamais eu à une nucléoprotéine d'arénavirus liée à son génome, et ainsi il ouvrent beaucoup de voies neuves de recherches, et naturellement nous donnent une remarque orientante claire pour le développement des médicaments d'anti-arénavirus, » a dit le saphir de Bruyère Ollmann, le professeur agrégé au Service d'Immunologie des recherches de Scripps et la Science microbienne. Le saphir d'Ollmann est l'auteur supérieur de l'état neuf, qui semble dans une édition en ligne tôt des démarches de l'académie nationale des sciences la semaine du 14 novembre 2011.

La nucléoprotéine d'arénavirus sert en partie d'échafaudage pour retenir le génome basé sur ARNs viral tandis qu'elle est traduite en protéines virales neuves. Le blocage de l'interaction de la nucléoprotéine avec le génome viral empêcherait un arénavirus de reproduire soi-même-et devrait arrêter ainsi le cours d'une infection.

Une équipe indépendante des biologistes structurels rapportés la structure atomique du virus de la fièvre de Lassa nucléoprotéine-a considéré typique des nucléoprotéines d'arénavirus en 2010.  Mais jusqu'ici, personne n'avait déterminé la structure de nucléoprotéine tandis qu'attaché à l'ARN viral. « Ces nucléoprotéines peuvent être délicates pour fonctionner avec, parce qu'elles grippent tellement facilement à l'ARN ou même à elles-mêmes, » ont dit Kathryn Hastie, un candidat de PhD dans le laboratoire de saphir d'Ollmann qui a effectué la plupart des expériences et sont l'auteur important de l'état.

Hastie a produit une version diminuée de la nucléoprotéine de virus de la fièvre de Lassa et, de cette façon, pouvait la cristalliser tandis qu'il était lié à un segment d'ARN viral. Quand une molécule a été cristallisée, les chercheurs peuvent rayonner des rayons X à elle, enregistrent les diagrammes diffraction donnants droit, et impliquent la structure atomique à trois dimensions de la molécule.

Dans ce cas, les caractéristiques structurelles à haute résolution ont indiqué le site essentiel où la nucléoprotéine grippe à l'ARN viral. Les études précédentes des nucléoprotéines d'autres virus ARN avaient prévu que le site ARN-grippant serait en région centrale de la nucléoprotéine. Cependant, Hastie, saphir d'Ollmann et leurs collègues ont trouvé au lieu que l'accepteur d'ARN de virus de la fièvre de Lassa est dans une fissure à une extrémité de la nucléoprotéine. « Cette extrémité de la nucléoprotéine est formée comme un bloc supérieur, et dans les images de diffraction des rayons X que nous avons observé un grand filet de densité positive nous reposer entre les deux moitiés du bloc supérieur, que nous pourrions recenser comme ARN, » a dit Hastie.

Les caractéristiques et les études complémentaires structurelles ont indiqué que la nucléoprotéine existe normalement dans une formation de « trimère », dans laquelle trois longueurs de la protéine sont jointes dans une triangle approximative. Dans cette formation, l'accepteur d'ARN est normalement bloqué, mais une rencontre avec de l'autre protéine virale ou un autre déclencheur peut « débloquer » la formation de trimère et exposer l'accepteur d'ARN.

Le laboratoire de saphir d'Ollmann maintenant vérifie la séquence précise des événements moléculaires qui fait gripper la nucléoprotéine virale à l'ARN viral. Mais il est déjà clair, par exemple, qu'entrant un médicament dans la fissure où l'ARN de grippages de nucléoprotéine devrait bloquer ARN-gripper et arrêter ainsi le virus de reproduire. Un tel médicament pourrait fonctionner non seulement contre le virus de la fièvre de Lassa mais contre d'autres arénavirus, aussi. « La partie du virus de la fièvre de Lassa que la nucléoprotéine qui entre en contact avec l'ARN est exact la même pour chaque autre arénavirus, ainsi lui est hautement susceptible que ce soit comment les autres arénavirus grippent leur ARN, » Hastie a dit.

Le saphir d'Ollmann recherche maintenant un associé de société pharmaceutique pour aider son laboratoire pour transformer la conclusion neuve en médicament d'anti-arénavirus de candidat et pour la vérifier cliniquement.

Le virus de la fièvre de Lassa est endémique dans les régions de l'Afrique de l'ouest, où son hôte naturel est une substance locale de souris. Il infecte 300.000 à 500.000 personnes et destructions au moins plusieurs milliers de elles annuellement, selon les centres pour la lutte contre la maladie. Au moins cinq autres arénavirus-Junín, Machupo, Guanarito, Chapare et Sabiá-sont trouvés en Amérique du Sud et peuvent entraîner les fièvres hémorragiques fatales. Les arénavirus en Amérique du Nord comprennent le virus lymphocytique méningite-associé de choriomeningitis, qui peut silencieusement également infecter les femmes enceintes et entraîner des anomalies congénitales. Une étude récente a trouvé des anticorps aux arénavirus dans le sang d'environ 3,5 pour cent de patients des USA présentant des sympt40mes neurologiques ou de fièvres d'origine inconnue.

Les arénavirus s'écartent habituellement aux êtres humains de leur population d'hôte de rongeur, mais évidemment ils peuvent écarter de l'homme à homme, et de temps en temps ils entraînent de grandes manifestations de maladie mortelle. La ribavirine d'antiviral a été employée pour traiter la maladie d'arénavirus, mais semble aider seulement modestement, et seulement une fois administrée par stades précoces de l'infection.

Les « arénavirus sont une classe énorme des virus humains qui existent presque mondial, et ils sont diffusants et évoluant continuement dans une population de rongeur que nous pouvons ne jamais supprimer, » dit le saphir d'Ollmann. « Nous ne connaissons pas quels arénavirus sont seulement un ou deux mutations à partir d'entraîner une épidémie importante. Et jusqu'à présent nous n'avons aucune défense réelle contre elles. »