Gli scienziati determinano la struttura atomica della proteina virale della febbre di Lassa

Gli scienziati al The Scripps Research Institute hanno determinato la struttura atomica di una proteina che il virus della febbre di Lassa usa per rendere a copie di se stesso all'interno delle celle infettate. I dati strutturali rivelano una crepa molecolare inattesa in cui la proteina virale afferra i geni virali, rendente a questa crepa un obiettivo per le droghe antivirali potenziali. Il virus della febbre di Lassa ed altri arenavirus infettano annualmente le centinaia di migliaia di gente e sono spesso micidiali. Corrente non c'è terapia o vaccino specifica contro di loro.

“È il primo sguardo che abbiamo avuti mai ad una nucleoproteina dell'arenavirus limitata al suo genoma ed in modo da apre molte nuove vie della ricerca e naturalmente ci dà un chiaro punto di tendenza per lo sviluppo delle droghe dell'anti-arenavirus,„ ha detto lo zaffiro di Erica Ollmann, il professore associato nel dipartimento della ricerca di Scripps dell'immunologia e la scienza microbica. Lo zaffiro di Ollmann è l'autore senior di nuovo rapporto, che sembra in un'edizione online in anticipo degli atti dell'Accademia nazionale delle scienze la settimana del 14 novembre 2011.

La nucleoproteina dell'arenavirus servisce in parte da impalcatura tenere al il genoma basato a RNA virale mentre è tradotta in nuove proteine virali. Il blocco dell'interazione della nucleoproteina con il genoma virale impedirebbe un arenavirus la replica stesso-e dovrebbe fermare così il corso di un'infezione.

Un gruppo separato dei biologi strutturali ha riferito la struttura atomica del virus della febbre di Lassa nucleoproteina-considerato tipico delle nucleoproteine dell'arenavirus nel 2010.  Ma finora, nessuno aveva determinato la struttura della nucleoproteina mentre rilegato a RNA virale. “Queste nucleoproteine possono essere complesse lavorare con, perché legano così facilmente a RNA o persino a se stessi,„ hanno detto Kathryn Hastie, un candidato di PhD nel laboratorio dello zaffiro di Ollmann che ha eseguito la maggior parte degli esperimenti ed è l'autore principale del rapporto.

Hastie ha prodotto una versione accorciata della nucleoproteina del virus della febbre di Lassa e, in questo modo, poteva cristallizzarla mentre è stato limitato ad un segmento di RNA virale. Quando una molecola è stata cristallizzata, i ricercatori possono irradiare i raggi x, registrano i reticoli di diffrazione risultanti ed arguiscono la struttura atomica 3-D della molecola.

In questo caso, i dati strutturali ad alta definizione hanno rivelato il sito cruciale in cui la nucleoproteina lega a RNA virale. Gli studi precedenti delle nucleoproteine da altri virus a RNA avevano predetto che il sito dell'RNA-associazione sarebbe in una regione centrale della nucleoproteina. Tuttavia, Hastie, lo zaffiro di Ollmann ed i loro colleghi hanno trovato invece che la sede del legame del RNA del virus della febbre di Lassa è all'interno di uno spacco ad un'estremità della nucleoproteina. “Questa estremità della nucleoproteina è a forma di come una copertura superiore e nel linguaggio figurato che di diffrazione ai raggi X abbiamo osservato un grande nastro di densità positiva sederci fra le due metà della copertura superiore, che potremmo identificare come RNA,„ ha detto Hastie.

I dati e gli studi di approfondimento strutturali hanno indicato che la nucleoproteina esiste normalmente in una formazione “del trimero„, in cui tre lunghezze della proteina sono collegate in un triangolo approssimativo. In questa formazione, la sede del legame del RNA è bloccata normalmente, ma un incontro con un'altra proteina virale o un certo altro grilletto può “aprire„ la formazione del trimero ed esporre la sede del legame del RNA.

Il laboratorio dello zaffiro di Ollmann ora sta studiando la sequenza precisa degli eventi molecolari che induce la nucleoproteina virale a legare a RNA virale. Ma è già chiaro, per esempio, che entrando una droga nello spacco in cui il RNA di legature della nucleoproteina dovrebbe bloccare l'RNA-associazione e fermare così il virus dalla replica. Una tal droga ha potuto lavorare non solo contro il virus della febbre di Lassa ma contro altri arenavirus, anche. “La parte del virus che della febbre di Lassa la nucleoproteina che contatta il RNA è esattamente la stessa per ogni altro arenavirus, in modo da è altamente probabile che questa è come gli altri arenavirus legano il loro RNA,„ Hastie ha detto.

Lo zaffiro di Ollmann ora sta cercando un partner della ditta farmaceutica per aiutare il suo laboratorio per trasformare la nuova individuazione in una droga dell'anti-arenavirus del candidato e per verificarla clinicamente.

Il virus della febbre di Lassa è endemico nelle zone dell'Africa occidentale, in cui il suo host naturale è specie di un mouse del locale. Infetta 300.000 a 500,000 persone ed uccide almeno i parecchie migliaia di loro annualmente, secondo i centri per controllo di malattie. Almeno altri cinque arenavirus-Junín, Machupo, Guanarito, Chapare e Sabiá-sono trovati nel Sudamerica e possono causare le febbri emorragiche interne. Gli arenavirus in America settentrionale includono il virus linfocitario meningite-associato di choriomeningitis, che anche può infettare silenziosamente le donne incinte e causare i difetti di nascita. Uno studio recente ha trovato gli anticorpi agli arenavirus nel sangue di circa 3,5 per cento dei pazienti degli Stati Uniti con i sintomi o le febbri da causa ignota neurologici.

Gli arenavirus si spargono solitamente agli esseri umani dalla loro popolazione ospite del roditore, ma è provato che possono spargersi dall'uomo a uomo e causano occasionalmente i grandi scoppi di malattia interna. La ribavirina antivirale della droga è stata usata per trattare la malattia dell'arenavirus, ma sembra aiutare soltanto modestamente e soltanto una volta amministrata nelle fasi iniziali di infezione.

“Gli arenavirus sono una classe enorme di agenti patogeni umani che esistono quasi universalmente e sono circolanti ed evolvendosi continuamente in una popolazione del roditore che possiamo non sradicare mai,„ dice lo zaffiro di Ollmann. “Non conosciamo quali arenavirus sono soltanto una o due mutazione a partire dal causare uno scoppio importante di malattia. E finora non abbiamo difesa reale loro.„