Os cientistas determinam a estrutura atômica da proteína viral da febre de Lassa

Os cientistas no The Scripps Research Institute determinaram a estrutura atômica de uma proteína que o vírus da febre de Lassa se usasse para fazer a cópias dse dentro das pilhas contaminadas. Os dados estruturais revelam uma fenda molecular inesperada onde a proteína viral prenda os genes virais, fazendo a esta fenda um alvo para drogas antivirosas potenciais. O vírus da febre de Lassa e outros arenavírus contaminam centenas de milhares de pessoas anualmente e são frequentemente mortais. Actualmente não há nenhuma terapia ou vacina específica contra eles.

“É o primeiro olhar que nós tivemos nunca em um nucleoprotein do arenavírus limitado a seu genoma, e assim que abre muitos caminhos novos da pesquisa, e naturalmente dá-nos um ponto apontando claro para a revelação de drogas do anti-arenavírus,” disse o Saphire de Erica Ollmann, o professor adjunto no departamento da pesquisa de Scripps da imunologia e a ciência microbiana. O Saphire de Ollmann é o autor superior do relatório novo, que parece em uma edição em linha adiantada das continuações da Academia Nacional das Ciências a semana do 14 de novembro de 2011.

O nucleoprotein do arenavírus serve na parte como um andaime para guardarar o genoma RNA-baseado viral quando for traduzido em proteínas virais novas. Obstruir a interacção do nucleoprotein com o genoma viral impediria que um arenavírus replicating próprio-e assim deve parar o curso de uma infecção.

Uma equipe separada de biólogos estruturais relatou a estrutura atômica do vírus da febre de Lassa nucleoprotein-considerado típico de nucleoproteins do arenavírus em 2010.  Mas até aqui, ninguém tinha determinado a estrutura do nucleoprotein quando encadernado ao RNA viral. “Estes nucleoproteins podem ser complicados trabalhar com, porque se ligam tão facilmente ao RNA ou mesmo,” disseram Kathryn Hastie, um candidato do PhD no laboratório do Saphire de Ollmann que executou a maioria das experiências e são o autor principal do relatório.

Hastie produziu uma versão encurtada do nucleoprotein do vírus da febre de Lassa e, desta maneira, pôde cristalizá-lo quando foi limitado a um segmento do RNA viral. Quando uma molécula foi cristalizada, os pesquisadores podem irradiar raios X nela, gravam os testes padrões de difracção resultantes, e pressupor a estrutura atômica 3-D da molécula.

Neste caso, os dados estruturais de alta resolução revelaram o local crucial onde o nucleoprotein liga ao RNA viral. Os estudos precedentes dos nucleoproteins de outros vírus do RNA tinham previsto que o local RNA-obrigatório estaria em uma região central do nucleoprotein. Contudo, Hastie, o Saphire de Ollmann e seus colegas encontraram pelo contrário que o local obrigatório do RNA do vírus da febre de Lassa está dentro de uma fenda em uma extremidade do nucleoprotein. “Esta extremidade do nucleoprotein é dada forma como uma parte superior, e na aparência que da difracção de raio X nós observamos uma tira grande da densidade positiva se sentar entre as duas metades da parte superior, que nós poderíamos identificar como o RNA,” disse Hastie.

Os dados e os estudos complementares estruturais indicaram que o nucleoprotein existe normalmente em uma formação do “trimer”, em que três comprimentos da proteína são ligados em um triângulo áspero. Nesta formação, o local obrigatório do RNA é obstruído normalmente, mas um encontro com uma outra proteína viral ou um algum outro disparador pode “destravar” a formação do trimer e expr o local obrigatório do RNA.

O laboratório do Saphire de Ollmann agora está investigando a seqüência precisa de eventos moleculars que faz com que o nucleoprotein viral ligue ao RNA viral. Mas é já claro, por exemplo, que obtendo uma droga na fenda onde o RNA dos ligamentos do nucleoprotein deve obstruir a RNA-ligação e assim parar o vírus de replicating. Tal droga pôde trabalhar não somente contra o vírus da febre de Lassa mas contra outros arenavírus, demasiado. “A parte do vírus que da febre de Lassa o nucleoprotein que contacta o RNA é exactamente o mesmo para cada outro arenavírus, assim que ele é altamente provável que esta é como os outros arenavírus ligam seu RNA,” Hastie disse.

O Saphire de Ollmann está procurando agora um sócio da companhia farmacéutica para ajudar seu laboratório a transformar encontrar novo em uma droga do anti-arenavírus do candidato e a testá-lo clìnica.

O vírus da febre de Lassa é endémico nas partes de África ocidental, onde seu anfitrião natural é uma espécie local do rato. Contamina 300.000 a 500.000 povos e matanças pelo menos diversos mil deles anualmente, de acordo com os centros para o controlo de enfermidades. Pelo menos outros cinco arenavírus-Junín, Machupo, Guanarito, Chapare e Sabiá-são encontrados em Ámérica do Sul e podem causar febres hemorrágicas fatais. Os arenavírus em America do Norte incluem o vírus lymphocytic meningite-associado do choriomeningitis, que igualmente pode silenciosamente contaminar mulheres gravidas e causar defeitos congénitos. Um estudo recente encontrou anticorpos aos arenavírus no sangue de aproximadamente 3,5 por cento de pacientes dos E.U. com sintomas neurológicos ou de febres de origem desconhecida.

Os arenavírus espalham geralmente aos seres humanos de sua população do anfitrião do roedor, mas está provado que podem espalhar das pessoas a pessoa, e ocasionalmente causam grandes manifestações de doença fatal. O ribavirin antiviroso da droga foi usado para tratar a doença do arenavírus, mas parece ajudar somente modesta, e somente quando administrado nas fases iniciais de infecção.

Os “arenavírus são uma classe enorme de micróbios patogénicos humanos que existem quase no mundo inteiro, e são de circulação e evoluindo continuamente em uma população do roedor que nós possamos nunca erradicar,” diz o Saphire de Ollmann. “Nós não sabemos que arenavírus são somente uma ou dois mutações longe de causar uma manifestação principal da doença. E até agora nós não temos nenhuma defesa real contra elas.”