Los científicos determinan la estructura atómica de la proteína viral de la fiebre de Lassa

Los científicos en el The Scripps Research Institute han determinado la estructura atómica de una proteína que el virus de la fiebre de Lassa utiliza para hacer las copias de sí mismo dentro de las células infectadas. Los datos estructurales revelan una hendedura molecular inesperada donde la proteína viral aprieta los genes virales, haciendo esta hendedura un objetivo para las drogas antivirus potenciales. El virus de la fiebre de Lassa y otros Arenavirus infectan a cientos de miles de personas anualmente y son a menudo mortales. No hay actualmente terapia o vacuna específica contra ellos.

“Es la primera mirada que hemos tenido nunca en una nucleoproteína del Arenavirus limitada a su genoma, y así que abre muchos nuevos caminos de la investigación, y por supuesto nos da un punto que apunta sin obstrucción para el revelado de las drogas del anti-Arenavirus,” dijo el zafiro de Erica Ollmann, el profesor adjunto en el departamento de la investigación de Scripps de la inmunología y la ciencia microbiana. El zafiro de Ollmann es el autor mayor del nuevo parte, que aparece en una edición en línea temprana de los procedimientos de la National Academy of Sciences la semana del 14 de noviembre de 2011.

La nucleoproteína del Arenavirus sirve en parte como andamio llevar a cabo el genoma ARN-basado viral mientras que se traduce a las nuevas proteínas virales. Cegar la acción recíproca de la nucleoproteína con el genoma viral evitaría que un Arenavirus replegara sí mismo-y debe parar así el curso de una infección.

Las personas separadas de biólogos estructurales denunciaron la estructura atómica del virus de la fiebre de Lassa nucleoproteína-considerado típico de nucleoproteínas del Arenavirus en 2010.  Pero hasta ahora, nadie había determinado la estructura de la nucleoproteína mientras que está encuadernado al ARN viral. “Estas nucleoproteínas pueden ser difíciles trabajar con, porque atan tan fácilmente al ARN o aún a ellos mismos,” dijeron a Kathryn Hastie, candidato del doctorado en el laboratorio del zafiro de Ollmann que realizó la mayor parte de los experimentos y son el autor importante del parte.

Hastie produjo una versión acortada de la nucleoproteína del virus de la fiebre de Lassa y, de esta manera, podía cristalizarla mientras que estuvo limitado a un segmento del ARN viral. Cuando se ha cristalizado una molécula, los investigadores pueden emitir radiografías en ella, registran las configuraciones de difracción resultantes, y deducen la estructura atómica tridimensional de la molécula.

En este caso, los datos estructurales de alta resolución revelaron el sitio crucial en donde la nucleoproteína ata al ARN viral. Los estudios anteriores de nucleoproteínas de otros virus del ARN habían predicho que el sitio ARN-obligatorio estaría en una región central de la nucleoproteína. Sin embargo, Hastie, el zafiro de Ollmann y sus colegas encontraron en lugar de otro que el punto de enlace del ARN del virus de la fiebre de Lassa está dentro de una hendidura en un extremo de la nucleoproteína. “Este extremo de la nucleoproteína se da forma como una cubierta, y en las imágenes de la difracción de radiografía que observamos una tira grande de la densidad positiva el sentarnos entre las dos mitades de la cubierta, que podríamos determinar como ARN,” dijo a Hastie.

Los datos y los estudios complementarios estructurales indicaron que la nucleoproteína existe normalmente en una formación del “trímero”, en la cual tres largos de la proteína se conectan en un triángulo áspero. En esta formación, el punto de enlace del ARN se ciega normalmente, pero un encuentro con otra proteína viral o un cierto otro gatillo puede “abrir” la formación del trímero y exponer el punto de enlace del ARN.

El laboratorio del zafiro de Ollmann ahora está investigando la serie exacta de acciones moleculares que hace la nucleoproteína viral atar al ARN viral. Pero está ya sin obstrucción, por ejemplo, que consiguiendo una droga en la hendidura donde el ARN de los lazos de la nucleoproteína debe cegar ARN-atar y parar así el virus del repliegue. Tal droga pudo trabajar no sólo contra virus de la fiebre de Lassa pero contra otros Arenavirus, también. “La parte del virus de la fiebre de Lassa que la nucleoproteína que contacto el ARN es exactamente lo mismo para cada otro Arenavirus, así que él es altamente probable que ésta sea cómo los otros Arenavirus atan su ARN,” Hastie dijo.

El zafiro de Ollmann ahora está buscando a un socio de la compañía farmacéutica para ayudar a su laboratorio para girar nuevo encontrar en una droga del anti-Arenavirus del candidato y para probarlo clínico.

El virus de la fiebre de Lassa es endémico en partes de las Áfricas occidentales, donde está una especie su ordenador principal natural local del ratón. Infecta 300.000 a 500.000 personas y aviones derribados por lo menos varios miles de ellos anualmente, según los centros para el control de enfermedades. Por lo menos cinco otros Arenavirus-Junín, Machupo, Guanarito, Chapare y Sabiá-se encuentran en Suramérica y pueden causar fiebres hemorrágicas fatales. Los Arenavirus en Norteamérica incluyen el virus linfocítico meningitis-asociado del choriomeningitis, que también puede infectar silenciosamente a mujeres embarazadas y causar defectos de nacimiento. Un estudio reciente encontró los anticuerpos a los Arenavirus en la sangre del cerca de 3,5 por ciento de pacientes de los E.E.U.U. con síntomas neurológicos o de fiebres del origen desconocido.

Los Arenavirus se extienden generalmente a los seres humanos de su población del ordenador principal del roedor, pero hay evidencia de que pueden extenderse de persona a persona, y causan de vez en cuando brotes grandes de enfermedad fatal. El ribavirín antivirus de la droga se ha utilizado para tratar enfermedad del Arenavirus, pero parece ayudar solamente modesto, y solamente cuando está administrado en primeros tiempos de la infección.

Los “Arenavirus son una clase enorme de los patógeno humanos que existen casi por todo el mundo, y son de circulación y desarrollándose contínuo en una población del roedor que podemos nunca suprimir,” dice el zafiro de Ollmann. “No sabemos qué Arenavirus son solamente uno o dos mutaciones lejos de causar un brote importante de la enfermedad. Y no tenemos hasta ahora ninguna defensa real contra ellas.”