L'inibitore della chinasi dell'aurora può curare il carcinoma della prostata neuroendocrino

Gli medico-scienziati di Weill Cornell dicono che questa vulnerabilità può essere attaccata da una droga mirata a già nei test clinici per trattare altri tipi di cancri

Un gruppo internazionale dei ricercatori piombo dai clinici all'istituto universitario medico di Weill Cornell ha scoperto un tallone di Achille genetico in un tipo aggressivo di carcinoma della prostata -- una vulnerabilità che dicono può essere attaccata da una droga mirata a che è già nei test clinici per trattare altri tipi di cancri.

Nell'odierna emissione della scoperta del Cancro, i ricercatori riferiscono che la droga d'investigazione ha avuta una risposta drammatica nei modelli animali di carcinoma della prostata neuroendocrino ed in modo da fornisce la prima speranza di efficace terapia umana per questo cancro letale. Mentre più poco di 2 per cento dei tumori della prostata negli uomini inizialmente sono classificati come neuroendocrina, molti carcinoma della prostata comuni dell'adenocarcinoma cambiano la loro biologia durante la terapia ormonale e morph in questo sottotipo aggressivo.

Lo studio è la più grande analisi approfondita di carcinoma della prostata neuroendocrino eppure intrapresa ed i risultati “sono molto emozionanti, perché il nostro approccio del banco--lato del letto ha identificato un nuovo obiettivo molecolare per un sottotipo di carcinoma della prostata per cui una droga ora è disponibile,„ dice il ricercatore senior dello studio, il Dott. il segno A. Rubin, un professore di patologia e della medicina del laboratorio all'istituto universitario medico di Weill Cornell e un patologo all'ospedale NewYork-Presbiteriano/centro medico di Weill Cornell.

L'individuazione è particolarmente importante perché molti uomini ora stanno curandi con la nuova, terapia altamente potente di soppressione dell'androgeno, che questi ricercatori ritengono significativamente aumenteranno il rischio di sviluppo futuro dei tumori neuroendocrini. L'androgeno è il combustibile che alimenta i carcinoma della prostata dell'adenocarcinoma -- il genere più comune di carcinoma della prostata -- e la terapia di soppressione dell'androgeno efficacemente distrugge le cellule tumorali che dipendono da questo ormone. Ma il trattamento non tocca le celle neuroendocrine che possano fa parte della miscela del tumore e quelle celle intrattabili ora hanno stanza svilupparsi e spargersi, i ricercatori dicono.

Sebbene la maggior parte dei circa 30.000 uomini che muoiono ogni anno di carcinoma della prostata avanzato siano stati curati con la terapia di soppressione dell'androgeno, è impossible da conoscere quanto loro hanno sviluppato i tumori neuroendocrini perché i pazienti non sono biopsiati solitamente in quella fase nella loro malattia, i ricercatori dicono. Gli studi per definire la biologia cambiante nel carcinoma della prostata ora stanno cominciando soltanto.

“Ancora, c'è prova per suggerire che la soppressione dell'androgeno provochi un cancro più aggressivo in un numero crescente degli uomini ed ora, con questo studio, possiamo avere un modo curare questi pazienti,„ dice il principale inquirente dello studio, il Dott. Himisha Beltran, assistente universitario di medicina all'istituto universitario medico di Weill Cornell e di un oncologo medico all'ospedale NewYork-Presbiteriano/centro medico di Weill Cornell.

I ricercatori di Weill Cornell hanno intrapreso lo studio per vedere se potessero trovare un modo mirare ai tumori neuroendocrini, che è considerato una malattia orfana tra altri tipi di carcinoma della prostata. Hanno usato un'analisi di prossima generazione di sequenza per studiare il transcriptome -- i messaggi del RNA che i tumori producono -- dei tumori neuroendocrini confrontati ai carcinoma della prostata dell'adenocarcinoma.

Una serie di analisi facendo uso dei campioni del carcinoma della prostata riuniti dai ricercatori dagli Stati Uniti e dall'Europa ha concluso che la maggior parte dei carcinoma della prostata neuroendocrini overexpressed significativamente i geni di MYCN e di AURKA e 40 per cento di questi tumori egualmente hanno avuti copie extra di questi geni. Sorprendente, egualmente hanno trovato che un più piccolo sottoinsieme degli adenocarcinomi della prostata egualmente overexpressed questi geni e 5 per cento hanno avuti copie extra. “Questo può rappresentare una popolazione ad alto rischio che potrebbe potenzialmente trarre giovamento da selezione e da intervento iniziale,„ dice il Dott. Beltran.

Il gene di AURKA produce la chinasi dell'aurora A che svolge un ruolo importante nella crescita delle cellule ed alcuni studi hanno suggerito che sia un oncogene, dice il Dott. Rubin. La sovrapproduzione della proteina di AURKA è stata identificata nel colon, pancreatico, petto, fegato, cancri di collo e capi come pure altri tipi del tumore. MYCN codifica un fattore di trascrizione che è compreso nello sviluppo di sistema nervoso e funziona per accendere altri geni. Le alterazioni nel gene di MYCN precedentemente non sono state vedute nel carcinoma della prostata.

Nel carcinoma della prostata neuroendocrino, le mutazioni di MYCN e di AURKA devono lavorare insieme per promuovere lo sviluppo del cancro, il Dott. Rubin dice. Il genere di interazione letale egualmente è stato trovato in neuroblastoma, un tumore al cervello pediatrico. Ma le buone notizie stesse, aggiunge, è che gli inibitori della chinasi dell'aurora sono stati messi a punto e stanno sperimentandi in vari cancri.

Questo studio ha dimostrato che l'inibitore PHA-739358 della chinasi dell'aurora ha funzionato contro le celle neuroendocrine umane della prostata in laboratorio e che ha avuto una risposta drammatica nei modelli animali di carcinoma della prostata neuroendocrino. Ha restretto i grandi tumori alle dimensioni molto piccole in un corto periodo di tempo, confrontato ai mouse non trattati. C'era egualmente la sensibilità significativamente migliorata di carcinoma della prostata neuroendocrino confrontata all'adenocarcinoma della prostata, il Dott. Rubin dice. Mentre PHA-739358 è stato studiato nel carcinoma della prostata senza successo, i ricercatori sospettano che pochi dei pazienti che hanno partecipato hanno avuti tumori neuroendocrini della prostata. Il Dott. Beltran sta preparando un test clinico per provare un inibitore della chinasi dell'aurora nei pazienti di carcinoma della prostata di cui i tumori contengono le cellule tumorali neuroendocrine o le simili alterazioni molecolari che comprendono AURKA e MYCN.

“Non solo siamo desiderosi di provare la droga in pazienti diagnosticati con carcinoma della prostata neuroendocrino, noi speriamo di sviluppare i biomarcatori che possono aiutarci a schermare i pazienti per queste celle prima che il cancro avanzi,„ dicono il Dott. Beltran.

Stavano lavorando con i ricercatori di Weill Cornell sullo studio i ricercatori dall'Yale University, l'università di British Columbia, l'università di scuola di medicina di Pittsburgh, dell'università del Michigan, di Howard Hughes Medical Institute e di INSERM, un centro di ricerca biomedico francese.

“Questo è un grande esempio di scienza del gruppo,„ il Dott. Rubin dice. “Lo studio era soltanto possibile perché una serie di ricercatori dagli Stati Uniti e dall'Europa ci hanno inviato i campioni rari di questo cancro letale.„

“Le fondamenta del carcinoma della prostata erano soddisfatte per fornire il supporto per questa ricerca,„ il Dott. Howard Soule, ufficiale principale degli stati di scienza alle fondamenta del carcinoma della prostata. “Questo lavoro altamente è messo a fuoco sul nostro scopo delle fondamenta per eliminare il carcinoma della prostata letale. Ci congratuliamo questo gruppo per generare i risultati che saranno tradotti rapido in trattamento paziente.„