O inibidor da quinase da Aurora pode tratar o cancro da próstata neuroendócrino

Os médico-cientistas de Weill Cornell dizem que esta vulnerabilidade pode ser atacada por uma droga visada já nos ensaios clínicos para tratar outros tipos de cancros

Uma equipe internacional dos pesquisadores conduzidos por clínicos na faculdade médica de Weill Cornell descobriu um salto de Achilles genético em um tipo agressivo de cancro da próstata -- uma vulnerabilidade que dizem pode ser atacada por uma droga visada que esteja já nos ensaios clínicos para tratar outros tipos de cancros.

Na introdução de hoje da descoberta do cancro, os pesquisadores relatam que a droga de investigação teve uma resposta dramática nos modelos animais do cancro da próstata neuroendócrino, e assim que fornecem a primeira esperança de uma terapia humana eficaz para este cancro letal. Quando mais pouca de 2 por cento de tumores da próstata nos homens forem classificados inicialmente como o neuroendocrine, muitos cancros da próstata comuns do adenocarcinoma mudam sua biologia durante a terapia da hormona e morph neste subtipo agressivo.

O estudo é a análise detalhada a maior do cancro da próstata neuroendócrino contudo empreendida, e os resultados “são muito emocionantes, porque nossa aproximação da banco-à-cabeceira identificou um alvo molecular novo para um subtipo do cancro da próstata para que uma droga está agora disponível,” dizem o investigador superior do estudo, o Dr. Mark A. Rubin, um professor da patologia e da medicina do laboratório na faculdade médica de Weill Cornell e um patologista no hospital NewYork-Presbiteriano/centro médico de Weill Cornell.

Encontrar é especialmente importante porque muitos homens estão sendo tratados agora com a terapia nova, altamente poderoso da supressão do andrógeno, que estes pesquisadores acreditam aumentarão significativamente o risco da revelação futura de tumores neuroendócrinos. O andrógeno é o combustível que alimenta cancros da próstata do adenocarcinoma -- o tipo o mais comum do cancro da próstata -- e a terapia da supressão do andrógeno destrói eficazmente as células cancerosas que dependem desta hormona. Mas o tratamento não toca nas pilhas neuroendócrinas que podem ter sido parte da mistura do tumor, e aquelas pilhas untreatable têm agora a sala crescer e para espalhar, os pesquisadores dizem.

Embora a maioria dos aproximadamente 30.000 homens que morrem de cancro da próstata avançado todos os anos sejam tratados com a terapia da supressão do andrógeno, é impossível conhecer quanto deles desenvolveram tumores neuroendócrinos porque os pacientes não são feitos a biópsia geralmente nessa fase em sua doença, os pesquisadores dizem. Os estudos para definir a biologia em mudança no cancro da próstata somente estão começando agora.

“Ainda, há uma evidência para sugerir que a supressão do andrógeno conduza a um cancro mais agressivo em um número crescente de homens, e agora, com este estudo, nós podemos ter uma maneira de tratar estes pacientes,” diz o investigador principal do estudo, Dr. Himisha Beltran, professor adjunto da medicina na faculdade médica de Weill Cornell e de um oncologista médico no hospital NewYork-Presbiteriano/centro médico de Weill Cornell.

Os pesquisadores de Weill Cornell empreenderam o estudo ver se poderiam encontrar uma maneira de visar tumores neuroendócrinos, que fosse considerada uma doença órfão entre outros tipos de cancro da próstata. Usaram uma análise da seqüência da próxima geração para estudar o transcriptome -- as mensagens do RNA que os tumores produzem -- dos tumores neuroendócrinos comparados aos cancros da próstata do adenocarcinoma.

Uma série de análises usando as amostras do cancro da próstata recolhidas por pesquisadores dos E.U. e da Europa concluiu que a maioria de cancros da próstata neuroendócrinos overexpressed significativamente genes de AURKA e de MYCN, e 40 por cento destes tumores igualmente tiveram cópias extra destes genes. Surpreendentemente, igualmente encontraram que um subconjunto menor de adenocarcinomas da próstata igualmente overexpressed estes genes, e 5 por cento tiveram cópias extra. “Isto pode representar uma população de alto risco que poderia potencial tirar proveito da selecção e da intervenção adiantada,” diz o Dr. Beltran.

O gene de AURKA produz a quinase da Aurora A que joga um papel importante no crescimento da pilha, e alguns estudos sugeriram que fosse um oncogene, diz o Dr. Rubin. A superproduçao da proteína de AURKA foi identificada nos dois pontos, pancreático, o peito, o fígado, os cancros principais e de pescoço, assim como os outros tipos do tumor. MYCN codifica um factor da transcrição que seja envolvido na revelação de sistema nervoso e trabalha para girar sobre outros genes. As alterações no gene de MYCN não têm sido consideradas previamente no cancro da próstata.

No cancro da próstata neuroendócrino, as mutações de AURKA e de MYCN precisam de trabalhar junto para promover a revelação do cancro, o Dr. Rubin diz. O tipo da interacção letal foi encontrado igualmente no neuroblastoma, um cancro cerebral pediatra. Mas a notícia muito boa, adiciona, é que os inibidores da quinase da Aurora estiveram desenvolvidos e estão sendo testados em uma variedade de cancros.

Este estudo demonstrou que o inibidor PHA-739358 da quinase da Aurora trabalhou contra pilhas neuroendócrinas humanas da próstata no laboratório, e que teve uma resposta dramática nos modelos animais do cancro da próstata neuroendócrino. Encolheu grandes tumores aos tamanhos muito pequenos em um curto período de tempo, comparado aos ratos não tratados. Havia igualmente uma sensibilidade significativamente aumentada do cancro da próstata neuroendócrino comparada ao adenocarcinoma da próstata, o Dr. Rubin diz. Quando PHA-739358 foi estudado no cancro da próstata sem sucesso, os pesquisadores suspeitam que poucos dos pacientes que participaram tiveram tumores neuroendócrinos da próstata. O Dr. Beltran está preparando um ensaio clínico para testar um inibidor da quinase da Aurora nos pacientes de cancro da próstata cujos os tumores contêm as células cancerosas neuroendócrinas ou as alterações moleculars similares que envolvem AURKA e MYCN.

“Somos não somente nós ansiosos para testar a droga nos pacientes diagnosticados com cancro da próstata neuroendócrino, nós esperamos desenvolver os biomarkers que podem nos ajudar a seleccionar pacientes para estas pilhas antes que o cancro avance,” dizem o Dr. Beltran.

Estavam trabalhando com os pesquisadores de Weill Cornell no estudo os pesquisadores da Universidade de Yale, da universidade do Columbia Britânica, da universidade da Faculdade de Medicina de Pittsburgh, da Universidade do Michigan, do Howard Hughes Medical Institute, e do INSERM, uma instituição de pesquisa biomedicável francesa.

“Este é um grande exemplo da ciência da equipe,” o Dr. Rubin diz. “O estudo era somente possível porque um número de investigador dos E.U. e da Europa nos enviaram amostras raras deste cancro letal.”

“A fundação do cancro da próstata era satisfeito fornecer o apoio para esta pesquisa,” Dr. Howard Soule dos estados, oficial principal da ciência na fundação do cancro da próstata. “Este trabalho é centrado altamente sobre nosso objetivo da fundação para eliminar o cancro da próstata letal. Nós felicitamos esta equipe para gerar os resultados que serão traduzidos ràpida no tratamento paciente.”