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O gene novo que edita a técnica pode curar pacientes da célula falciforme com suas próprias pilhas

Os pesquisadores no instituto de Salk para estudos biológicos desenvolveram uma maneira de usar próprias pilhas dos pacientes para curar potencial a doença da célula falciforme e as muitas outras desordens causadas por mutações em um gene que ajudasse a hemoglobina do sangue do produto.

A técnica usa pilhas da pele de um paciente para gerar as células estaminais pluripotent induzidas (iPSCs), que são capazes de se tornar vários tipos de tecidos maduros -- incluindo o sangue. Os cientistas dizem seu método, que repara o gene da beta-globina (HBB), evitam as técnicas da terapia genética que podem introduzir genes potencialmente nocivos em pilhas.

A técnica nova, que será testada logo como uma terapia nos animais, igualmente parece ser muito mais eficiente do que outros métodos testados até agora, os pesquisadores dizem.

“Nossos resultados ajustam a fase para a revelação de terapias iPSC-baseadas para devastar desordens genéticas tais como a doença da célula falciforme,” diz o investigador do princípio do estudo, Juan Carlos Izpisua Belmonte, um professor de Salk e a cabeça do laboratório da expressão genética.

A doença da célula falciforme é um grupo de desordens de sangue herdadas causadas por mutações genéticas no gene de HBB, tendo por resultado a hemoglobina anormal, a proteína decontenção que permite normalmente que os glóbulos levem o oxigênio. Isto faz com que os glóbulos vermelhos tornem-se duros e pegajosos e assemelhem-se a uma ferramenta curvada da exploração agrícola chamada uma “foice.” Nas duas desordens principais causadas por mutações de HBB, por anemia da célula falciforme e pelo beta thalassemia, os glóbulos vermelhos não podem eficazmente levar o oxigênio.

Os sintomas da doença da célula falciforme incluem o inchamento das mãos e dos pés, a dor devido à obstrução de vasos sanguíneos, a anemia e o curso.

As desordens são as mais comuns entre povos de aceitável africano, mediterrâneo e do Oriente Médio. Um em cada 500 afro-americanos e um em cada 30.000 americanos latino-americanos é nascidos com doença da célula falciforme, de acordo com os centros para o controlo e prevenção de enfermidades.

A doença pode ser curada com transplantações da medula da célula estaminal ou, mas há um risco elevado que os receptores das transplantações rejeitarão a abóbora ou as pilhas doadas, que podem conduzir aos efeitos secundários e mesmo à morte sérios.

Os pesquisadores de Salk, que incluem os co-primeiros autores Mo Li e Keiichiro Suzuki, ambos os investigadores associados no laboratório de Belmonte, expor para planejar um método seguro para usar iPSCs para corrigir o gene de HBB nos pacientes que têm cópias defeituosas do gene.

Porque os iPSCs vêm de próprio corpo de um paciente, devem levar menos risco para a rejeção da transplantação. Também, aproximadamente outras 500 mutações decausa foram identificadas no gene de HBB, assim que corrigir o gene poderia potencial curar uma multidão de doenças HBB-relacionadas no mundo inteiro.

Contudo, a geração do iPSC e as técnicas tradicionais da terapia genética provaram ser potencial inseguras, de acordo com os pesquisadores.

Muitos usaram vírus para converter pilhas adultas às células estaminais e para levar um gene normal de HBB para contaminar e reparar células estaminais hematopoietic - as células estaminais que causam todos os glóbulos.

Mas quando estas células estaminais reparadas são dadas para trás aos pacientes, podem incluir transgenes - os genes indesejáveis que se tornaram introduzidos no genoma do anfitrião e interromper a função normal do ADN. A técnica é igualmente incapaz, corrigindo somente uma porcentagem pequena de mutações genéticas, e o sucesso da transplantação provou raro nos ensaios clínicos que testam a terapia genética para tratar o beta thalassemia.

“Nós quisemos fixar a mutação de tal maneira que não deixa nenhuns traços indesejáveis no genoma de um paciente,” Suzuki dizemos.

Para fazer aquele, os pesquisadores usaram uma aproximação do pas-de-deux. Primeiramente, tomaram células epiteliais adultas de um paciente com uma mutação de HBB que causasse a doença da célula falciforme. Usaram seis genes para persuadir estas pilhas para reverter aos iPSCs, que poderiam então ser desenvolvidos em glóbulos. Os genes foram introduzidos nas pilhas usando uma técnica que evitasse o uso dos vírus e a inserção dos transgenes no genoma das pilhas.

Seu passo seguinte era reparar a mutação genética de HBB nas células estaminais. Para trocar o gene defeituoso com uma cópia normal nos iPSCs, os investigador usaram um vírus adenóide alterado (vírus da constipação comum) isso, ao contrário dos vírus usados em outros métodos, não replicate no corpo e não alteram o ADN de pilhas de anfitrião. Os genes virais foram suprimidos e substituídos com uma seqüência do ADN que contivesse um gene normal de HBB.

O vírus alterado entregou então o material genético novo dentro dos iPSCs, onde a região do ADN que contem o gene quebrado foi substituída com a seqüência que contem o gene normal. “Acontece naturalmente, trabalhando como um zíper,” Li diz. “O bom gene apenas fecha dentro perfeitamente, empurrando ruim para fora.”

Substituindo uma região relativamente grande de ADN, a técnica permite que os cientistas fixem muitas mutações genéticas imediatamente, que sugere o método possa fornecer uma maneira de tratar centenas de tipos de doenças HBB-relacionadas. A correcção do gene do mutante HBB era igualmente altamente eficiente e os testes múltiplos conduzidos equipa de investigação para não assegurar nenhum gene errante foram integrados no genoma.

Os cientistas de Salk planeiam agora fazer glóbulos das células estaminais reparadas e testar sua eficácia nos animais. Se bem sucedido, isto pode conduzir às terapias para os seres humanos em que as células estaminais de um paciente serão revertidas em iPSCs, a seguir reparadas genetically e transplantadas de novo na medula do mesmo paciente. Se bem sucedida, a medula produzirá então todos os glóbulos novos, incluindo a hemoglobina normal.

Se a técnica prova eficaz, os pesquisadores dizem, ele puderam ser usados tratando outros tipos de doenças causadas por únicas mutações genéticas.